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    ガンマセクレターゼのモジュレータとして作用する四置換ベンゼン、および神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療の1つまたは複数の症状の治療におけるそれらの使用が、記載される。
    公开号:JP2011507909A
    申请号:JP2010539933
    申请日:2008-12-22
    公开日:2011-03-10
    发明作者:ギデオン シャピーロ；リチャード チェスワース
    申请人:エンビボ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド；
    IPC主号:C07C205-56
    专利说明:

    [0001] アルツハイマー病（AD）は、認知症の最も一般的な形態である。それは、（排他的にではないが）加齢と関連する神経変性障害である。前記障害は、極度の精神衰退および最終的には死へ至る、記憶、認知、推論および判断の進行性喪失を臨床的に特徴とする。前記障害は、細胞外プラークの沈着および神経原線維変化の存在を病理学的に特徴とする。これらのプラークは、前記疾患の病因において重要な役割を果たすと考えられている。]
    [0002] これらのプラークは、695アミノ酸タンパク質である、アミロイド前駆体タンパク質（APP）の生成物である、β-アミロイドペプチド（Aβ）の原線維凝集体を主に含む。APPは、最初に、β-セクレターゼによって処理され、分泌ペプチドおよび膜結合C99フラグメントが形成される。C99フラグメントは、続いて、γ-セクレターゼのタンパク質分解活性によって処理される。C99フラグメント上におけるタンパク質分解の複数の部位のために、種々のより小さなペプチド（Aβ 37-42アミノ酸）が生成される。N末端切断も見られ得、例えば、Aβ(4-42、11-42)、本明細書において使用される場合は便宜上Aβ40およびAβ42は、これらのN末端切断ペプチドを組み入れる。分泌されると、Aβペプチドは、最初に可溶性凝集体を形成し、これらは、最終的に、不溶性の沈着物およびプラークを形成する。Aβ42は、最も神経毒性であると考えられ、より短いペプチドは、凝集しプラークを形成する傾向が低い。脳内のAβプラークはまた、脳アミロイド血管症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症（dementia pugilistisca）、封入体筋炎およびダウン症候群と関連している。]
    [0003] γ-セクレターゼは、4つのタンパク質：Aph1、ニカストリン（Nicastrin）、プレセニリン（Presenillin）およびPen-2の会合体である（De Strooper 2003, Neuron 38, 9を検討のこと）。Aβ42は、これらの成分の1つであるプレセニリンにおいて特定の突然変異を有する患者において、選択的に増加される。これらの突然変異は、早発型家族性ADと相関性がある。Aβ42の低下を生じさせるγ-セクレターゼの阻害は、薬学会では望ましい活性であり、多数の阻害剤が見出された；例えば、Thompsonら（Bio. Org. and Med. Chem. Letters 2006, 16, 2357-63）、Shawら（Bio. Org. and Med. Chem. Letters 2006, 17, 511-16）およびAsberomら（Bio. Org. and Med. Chem. Letters 2007, 15, 2219-2223）。しかし、γ-セクレターゼの基質、例えばNotch、を処理するγ-セクレターゼ複合体に起因す阻害は、副作用がないわけではなく、これらのいくつかは、C99以外のる。より望ましいアプローチは、Notchなどの基質に対するγ-セクレターゼの活性に顕著に影響を与えることなく、より短いペプチドのほうを選ぶように、Aβ42を低下させる様式で、γ-セクレターゼ複合体のタンパク質分解活性を調節することである。]
    [0004] γ-セクレターゼの調節を示した化合物としては、特定の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、例えば、フルルビプロフェンが挙げられる（Stock et al Bio. Org. and Med. Chem. Letters 2006, 16, 2219-2223）。γ-セクレターゼの調節によってAβ42を減少させると記載された薬剤を開示している他の刊行物としては、以下が挙げられる：WO 04/074232、WO 05/054193、Perreto et al Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48 5705-20、WO05/108362、WO 06/008558、WO 06/021441、WO 06/041874、WO 06/045554、WO04110350、WO 06/043964、WO 05/115990、EP1847524、WO 07/116228、WO 07/110667、WO 07/124394、EP184752、EP 01849762、WO 07/125364。]
    [0005] 概要
    式（I）および（II）の四置換ベンゼン化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩が本明細書に記載される：

    式中：
    Aは、CO2Hまたはテトラゾールであり；
    R1およびR2は、独立して、以下より選択され：(a) H、(b) F、(c) OH、(d) OR6、(e) SR6、(f) NHR7、(g) N(R7)2、(h) NHC(O)R6、(i) NHCO2R6、(j) (C2-C6)アルキル、(k) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(l) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断されているC1-C6アルキル、(m) (C3-C7)シクロアルキル、(n) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(o)ヘテロシクロアルキルアルキ（heterocycloalkylalky）、および(p) (CH2)nQ、ここで、n＝0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオおよびアルキルスルホニルより選択される3個までの基で独立して置換されていてもよく、
    ここで、R1およびR2の各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、またはC1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく、
    但し、R1およびR2の両方ともがHということはなく、
    または
    R1およびR2は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、
    または
    R1およびR2は、一緒になって、R20およびR21で置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、各シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、
    R6は、以下より選択され：
    (a) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)、または-S(O)2-基によって独立して中断されていてもよいC1-C6アルキル、
    (b) (C3-C7)シクロアルキル、
    (c) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、
    (d) ヘテロシクロアルキルアルキおよび
    (e) (CH2)nQ、ここで、n＝0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオおよびアルキルスルホニルより選択される3個までの基で独立して置換されていてもよく；
    R7は、独立して、アルキル、アルコキシエチル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたは(CH2)nQより選択され、ここで、n＝0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオ、アルキルスルホニルより独立して選択される3個までの基で置換されていてもよく；または、2つのR7が同一のNへ結合されておりかつ両方ともアルキルである場合、それらは、一緒になって、O、S、N(H)またはN-アルキルを含有してもよい5員または6員環を形成し得；
    Xは、結合、または-O-、-OCH2-、-OCH(R7)-、-OCH2CH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-S-、-SCH2-、CH2S-、-CH2SCH2-、-C(O)NH-、-C(O)N(R7)-、-NHC(O)-、-N(R7)C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R7)-、-N(H)S(O)2-、-N(R7)S(O)2-より選択される二価連結基であり、ここで、式IおよびII中におけるR3への二価連結基Xの結合ポイントは、右側にあり；
    Yは、結合、または-O-、-OCH2-、-OCH(R7)、-OCH2CH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-S-、-SCH2-、CH2S-、-CH2SCH2-、-C(O)NH-、-C(O)N(R7)-、-NHC(O)-、-N(R7)C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R7)-、-N(H)S(O)2-、-N(R7)S(O)2-より選択される二価連結基であり、ここで、式IおよびII中におけるR4への二価連結基Yの結合ポイントは、右側にあり；
    R3は、以下であり：
    (a) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-基によって独立して中断されていてもよいC1-C7アルキル、
    (b) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、
    (c) ヘテロシクロアルキルアルキル、または
    (d) 基Z、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される3〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよい。R3が5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系である場合、結合部位は、単環式または二環式環系の炭素原子または窒素原子のいずれかにおいてであり得、但し、3個のみの結合が窒素に対して作られ；
    R4は、以下であり：
    (a) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断さていてもよいC1-C7アルキル基、
    (b) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、
    (c) ヘテロシクロアルキルアルキル、または
    (d) 基Z、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよい。R4が5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系である場合、結合部位は、単環式または二環式環系の炭素原子または窒素原子のいずれかにおいてであり得、但し、3個のみの結合が窒素に対して作られ；
    R5は、以下より選択され：NO2、NH2、アリール、ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシ、SR6、S(O)2R6、S(O)2N(R7)2、(C1-C4)アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、-O(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、および(C2-C4)アルキニル、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく、
    但し、R3およびR4の一方または両方がZである。]
    [0006] 一態様において、R1およびR2は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する。別の態様において、R1は水素であり、R2はF、R6、OH、OR6、SR6、NHR7、N(R7)2 NHC(O)R6、NHCO2R6であり、ここで、R6およびR7は、前に定義される通りである。さらなる態様において、R1は水素であり、R2はR6、OR6またはSR6である。さらなる態様において、R1は水素であり、R2はアルキル、アルコキシまたはチオアルキルである。別の態様において、R1は水素であり、R2はR6である。さらなる態様において、R1は水素であり、R2はC1-C4アルキルである。]
    [0007] 一態様において、Xは、結合である。別の態様において、Xは、-O-、-OCH2-、-OCH(R7)-、-OCH2CH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-S-、-SCH2-、CH2S-、-CH2SCH2-、-C(O)NH-、-C(O)N(R7)-、-NHC(O)-、-N(R7)C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R7)-、-N(H)S(O)2-、-N(R7)S(O)2-より選択される二価連結基であり、ここで、式IおよびII中におけるR3への二価連結基Xの結合ポイントは、右側にある。別の態様において、Xは、-O-、-OCH2-、-OCH(R7)-、CH2O-、-S-、-S(O)2-、-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R7)-、-C(O)NH-または-C(O)N(R7)-である。さらなる態様において、Xは、-O-、-S(O)2-、-S(O)2N(H)-または-S(O)2N(R7)-である。別の態様において、Xは、-O-または-S(O)2-である。]
    [0008] 一態様において、Yは、結合である。別の態様において、Yは、-O-、-OCH2-、-OCH(R7)-、-OCH2CH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-S-、-SCH2-、CH2S-、-CH2SCH2-、-C(O)NH-、-C(O)N(R7)-、-NHC(O)-、-N(R7)C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R7)-、-N(H)S(O)2-、-N(R7)S(O)2-より選択される二価連結基であり、ここで、式IおよびII中におけるR3への二価連結基Xの結合ポイントは、右側にある。別の態様において、Yは、-O-、-OCH2-、-OCH(R7)-CH2O-、-S-、-S(O)2-、-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R7)-、-C(O)NH-または-C(O)N(R7)-である。さらなる態様において、Yは、-O-、-S(O)2-、-S(O)2N(H)-または-S(O)2N(R7)-である。別の態様において、Yは、-O-または-S(O)2-である。]
    [0009] 一態様において、R3は、-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって中断されていてもよいC1-C7アルキル基である。別の態様において、R3は、C1-C7アルキル基である。さらなる態様において、R3はC1-C4アルキル基であり、例としては、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、トリフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。別の態様において、R3はシクロアルキルアルキル基であり、例としてはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。別の態様において、R3はヘテロシクロアルキルアルキルである。別の態様において、R3は、上記に定義される通りの基Zであり、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよい。後者の態様において、Zは、完全に飽和、部分的に飽和または芳香族でさらにあり得る単環式または二環式環系を含む。完全に飽和されている単環式環系の例としては、5〜6員の環系、例えば、シクロヘキシル、シクロペンタニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。部分的に飽和されている単環式環系の例としては、5〜6員の環系、例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ジヒドロフラニルおよびテトラヒドロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ピペリジニル。芳香族である単環式環系の例としては、5〜6員の環系、例えば、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル（pyrrazolyl）、チオフェン-イル、フラニル、オキサジアゾリル、チアジゾリル（thiadizolyl）、トリアゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。完全に飽和されている二環式環系の例としては、9〜10員の二環式環系、例えば、デカリニル、デカヒドロキノリニルおよびデカヒドロイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。部分的に飽和されている二環式環系の例としては、9〜10員の二環式環系、例えば、テトラヒドロナフチル（tetrahydronapthyl）、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。芳香族である二環式環系の例としては、9〜10員の二環式環系、例えば、ナフチル（napthyl）、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアジアゾリルおよびイミダゾピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる一態様において、単環式または二環式環系は、2個までの窒素原子および1個までの硫黄または酸素原子を含む。]
    [0010] 一態様において、R4は、-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって中断されていてもよいC1-C7アルキル基である。別の態様において、R4はC1-C7アルキル基である。さらなる態様において、R4はC1-C4アルキル基であり、例としては、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、トリフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。別の態様において、R4はシクロアルキルアルキル基であり、例としてはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。別の態様において、R4はヘテロシクロアルキルアルキルである。別の態様において、R4は、上記に定義される通りの基Zであり、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよい。後者の態様において、Zは、完全に飽和、部分的に飽和または芳香族でさらにあり得る単環式または二環式環系を含む。完全に飽和されている単環式環系の例としては、5〜6員の環系、例えば、シクロヘキシル、シクロペンタニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。部分的に飽和されている単環式環系の例としては、5〜6員の環系、例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ジヒドロフラニルおよびテトラヒドロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ピペリジニル。芳香族である単環式環系の例としては、5〜6員の環系、例えば、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル（pyrrazolyl）、チオフェン-イル、フラニル、オキサジアゾリル、チアジゾリル（thiadizolyl）、トリアゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。完全に飽和されている二環式環系の例としては、9〜10員の二環式環系、例えば、デカリニル、デカヒドロキノリニルおよびデカヒドロイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。部分的に飽和されている二環式環系の例としては、9〜10員の二環式環系、例えば、テトラヒドロナフチル（tetrahydronapthyl）、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。芳香族である二環式環系の例としては、9〜10員の二環式環系、例えば、ナフチル（napthyl）、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアジアゾリルおよびイミダゾピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる一態様において、単環式または二環式環系は、2個までの窒素原子および1個までの硫黄または酸素原子を含む。]
    [0011] 他の態様は、R1、R2、R3、R4、R5、X、YおよびZが上記に定義される通りである、式III、IV、V、およびVIの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む。]
    [0012] 他の態様は、R1、R2、R3、R4、R5、X、YおよびZが上記に定義される通りである、式VII、VIII、IX、およびXの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む。]
    [0013] 他の態様は、R2、R3、R4、R5、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R1が水素である、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。他の態様は、R3、R4、R5およびZが上記に定義される通りであり、R1が水素であり、R2がC1-C4アルキルである、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。]
    [0014] 他の態様は、R1、R2、R3、R4およびR5ならびにZが上記に定義される通りであり、XおよびYが、独立して、結合、-O-、-OCH2-、-C(O)-、-S-、-S(O)2-、-S(O)2N(R7)-および-N(R7)S(O)2-より選択される、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R3、R4およびR5、ならびにZが上記に定義される通りであり、XおよびYが、独立して、結合、-O-、-S(O)2-および-S(O)2N(R7)より選択される、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。別の態様は、R1、R2、R3、R4およびR5、ならびにZが上記に定義される通りであり、XおよびYが、独立して、結合、-O-およびS(O)2N(R7)より選択される、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。さらなる態様は、R1、R2、R3、R4、R5、およびZが上記に定義される通りであり、XおよびYが、独立して、結合および-O-より選択される、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。]
    [0015] 他の態様は、R1、R2、R5、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R3およびR4が、1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-基によって独立して中断されていてもよいC1-C7アルキル、シクロアルキルアルキルならびにヘテロシクロアルキルアルキルより独立して選択される、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R5、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R3およびR4が、独立して、C1-C4アルキルおよびシクロプロピルメチルより選択される、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R5、Zが上記に定義される通りであり、X、Yが、独立して、結合、-S-、-SO2-および-O-より選択され、R3およびR4が、独立して、C1-C4アルキルおよびシクロプロピルメチルより選択される、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R5、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R3およびR4が、独立して、Zが上記に定義される通りである基Zより選択される、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。]
    [0016] 他の態様は、R1、R2、R3、R4およびR5、XおよびYが上記に定義される通りであり、Zが、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有するフェニル環である、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R3、R4およびR5、XおよびYが上記に定義される通りであり、Zが、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよい、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。]
    [0017] 他の態様は、R1、R2、R3、R4、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R5がNO2、NH2、F、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシ、SR6、S(O)2R6またはS(O)2N(R7)2である、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R3、R4、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R5がアリールまたはヘテロアリールである、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R3、R4、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R5が塩素またはフッ素である、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。]
    [0018] 他の態様は、R2、R3、R4、R5、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R1が水素である、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。他の態様は、R3、R4、R5およびZが上記に定義される通りであり、R1が水素であり、R2がC1-C4アルキルである、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。]
    [0019] 他の態様は、R1、R2、R3、R4およびR5、ならびにZが上記に定義される通りであり、XおよびYが、独立して、結合、-O-、-OCH2-、-C(O)-、-S-、-S(O)2-、-S(O)2N(R7)-および-N(R7)S(O)2-より選択される、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R3、R4およびR5、ならびにZが上記に定義される通りであり、XおよびYが、独立して、結合、-O-、-S(O)2-および-S(O)2N(R7)より選択される、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R3、R4およびR5、ならびにZが上記に定義される通りであり、XおよびYが、独立して、結合、-O-およびS(O)2N(R7)より選択される、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R3、R4およびR5、ならびにZが上記に定義される通りであり、XおよびYが、独立して、結合および-O-より選択される、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。]
    [0020] 他の態様は、R1、R2、R5、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R3およびR4が、1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-基によって独立して中断されていてもよいC1-C7アルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルより独立して選択される、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R5、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R3およびR4が、独立して、C1-C4アルキルおよびシクロプロピルメチルより選択される、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R5、Zが上記に定義される通りであり、X、Yが、独立して、結合、-S-、-SO2-および-O-より選択され、R3およびR4が、独立して、C1-C4アルキルおよびシクロプロピルメチルより選択される、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R5、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R3およびR4が、独立して、Zが上記に定義される通りである基Zより選択される、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。]
    [0021] 他の態様は、R1、R2、R3、R4およびR5、XおよびYが上記に定義される通りであり、Zが、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有するフェニル環である、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R3、R4およびR5、XおよびYが上記に定義される通りであり、Zが、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系が、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有する環を有していてもよい、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。]
    [0022] 他の態様は、R1、R2、R4、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R5がNO2、NH2、F、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシ、SR6、S(O)2R6またはS(O)2N(R7)2である、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R4、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R5がアリールまたはヘテロアリールである、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R4、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R5が塩素またはフッ素である、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。]
    [0023] 式I〜IXの化合物は、γ-セクレターゼの活性を変化させると予想され、アルツハイマー病および他の神経変性障害の治療に有用であると予想される。]
    [0024] 別の態様において、AはCO2Hである。]
    [0025] 別の態様において、式(I)の化合物が選択される。]
    [0026] 別の態様において、式(II)の化合物が選択される。]
    [0027] 別の態様において、式(III)の化合物が選択される。]
    [0028] 別の態様において、式(IV)の化合物が選択される。]
    [0029] 別の態様において、式(V)の化合物が選択される。]
    [0030] 別の態様において、式(VI)の化合物が選択される。]
    [0031] 別の態様において、式(VII)の化合物が選択される。]
    [0032] 別の態様において、式(VIII)の化合物が選択される。]
    [0033] 別の態様において、式(IX)の化合物が選択される。]
    [0034] 別の態様において、R1およびR2は、独立して、H、(C1-C6)アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、もしくは-S(O)2-基によって独立して中断されているC1-C6アルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルより選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、但し、R1およびR2は、同時にはHではなく、
    または、
    R1およびR2は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、これらは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、
    または、
    R1およびR2は、一緒になって、R20およびR21で置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、各シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい。]
    [0035] 別の態様において、R1およびR2は、独立して、H、(C1-C6)アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、但し、R1およびR2は同時にはHではない。]
    [0036] 別の態様において、R1およびR2は、独立して、H、(C1-C6)アルキルより選択され、ここで、アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、但し、R1およびR2は同時にはHではない。]
    [0037] 別の態様において、R1およびR2は、独立して、H、(C3-C6)アルキルより選択され、ここで、アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、但し、R1およびR2は同時にはHではない。]
    [0038] 別の態様において、R1およびR2は、独立して、H、n-プロピル、iso-プロピル、iso-ブチル、n-ブチル、iso-ペンチル、およびn-ペンチルより選択され、ここで、アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、但し、R1およびR2は同時にはHではない。]
    [0039] 別の態様において、R1はHである。]
    [0040] 別の態様において、R1はHであり、R2はn-プロピルである。]
    [0041] 別の態様において、R1はHであり、R2はiso-ブチルである。]
    [0042] 別の態様において、R1はHであり、R2はn-ブチルである。]
    [0043] 別の態様において、R1はHであり、R2はiso-ペンチルである。]
    [0044] 別の態様において、R1はHであり、R2はn-ペンチルである。]
    [0045] 別の態様において、R1およびR2は、独立して、H、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより選択され、ここで、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、但し、R1およびR2は同時にはHではない。]
    [0046] 別の態様において、R1およびR2は、独立して、H、(C0-C1)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより選択され、ここで、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、但し、R1およびR2は同時にはHではない。]
    [0047] 別の態様において、R1およびR2は、独立して、H、(C0-C1)アルキル-(C3-C5)シクロアルキルより選択され、ここで、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、但し、R1およびR2は同時にはHではない。]
    [0048] 別の態様において、R1はHであり、R2は、シクロペンチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルより選択される。]
    [0049] 別の態様において、R1はHであり、R2はシクロペンチルである。]
    [0050] 別の態様において、R1はHであり、R2はシクロプロピルメチルである。]
    [0051] 別の態様において、R1はHであり、R2はシクロブチルメチルである。]
    [0052] 別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、これらは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、
    または
    R1およびR2は、一緒になって、R20およびR21で置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、各シクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい。]
    [0053] 別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、これらは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい。]
    [0054] 別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、これらは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい。]
    [0055] 別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、シクロプロピル環を形成する。]
    [0056] 別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、シクロブチル環を形成する。]
    [0057] 別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、シクロペンチル環を形成する。]
    [0058] 別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、シクロヘキシル環を形成する。]
    [0059] 別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、R20およびR21で置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、各シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい。]
    [0060] 別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、R20およびR21で同一の炭素原子上において置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、各シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい。]
    [0061] 別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、スピロ[2.3]ヘキサン、スピロ[3.3]ヘプタンまたはスピロ[3.4]オクタン環系を形成する。]
    [0062] 別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、スピロ[2.3]ヘキサン環系を形成する。]
    [0063] 別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、スピロ[3.3]ヘプタン環系を形成する。]
    [0064] 別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、スピロ[3.4]オクタン環系を形成する。]
    [0065] 別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、5,5-二置換スピロ[2.3]ヘキサン環系を形成する。]
    [0066] 別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、2,2-二置換スピロ[3.3]ヘプタン環系を形成する。]
    [0067] 別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、2,2-二置換スピロ[3.4]オクタン環系を形成する。]
    [0068] 別の態様において、R1およびR2は、独立して、H、F、OH、OR6、SR6、NHR7、N(R7)2 NHC(O)R6またはNHCO2R6より選択され、但し、R1およびR2は同時にはHではない。]
    [0069] 別の態様において、R1およびR2は、Hでない場合、非置換であり、但し、R1およびR2がそれらが結合されている炭素と一緒にC3-C7環を形成する場合を除き、該環は、それら自体は非置換であるR20およびR21で置換され得る。]
    [0070] 別の態様において、R1およびR2は、Hでない場合、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで一回または複数回独立して置換されていてもよい。]
    [0071] 別の態様において、R1およびR2は、Hでない場合、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで一回または複数回独立して置換されている。]
    [0072] 別の態様において、R6は、1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断されていてもよいC1-C6アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルである。]
    [0073] 別の態様において、R6は、1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断されていてもよいC1-C6アルキルである。]
    [0074] 別の態様において、R6は、(C3-C7)シクロアルキルである。]
    [0075] 別の態様において、R6は、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルである。]
    [0076] 別の態様において、R6は、ヘテロシクロアルキルアルキルである。]
    [0077] 別の態様において、R6は、(CH2)nQである。]
    [0078] 別の態様において、R6は、-CH2-Qである。]
    [0079] 別の態様において、Qは、アリールである。]
    [0080] 別の態様において、Qは、ヘテロアリールである。]
    [0081] 別の態様において、Qは、単環式ヘテロアリールである。]
    [0082] 別の態様において、Qは、二環式ヘテロアリールである。]
    [0083] 別の態様において、Xは、結合、または-O-、-OCH2-、-OCH(R7)-、-OCH2CH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-S-、-SCH2-、CH2S-もしくは-CH2SCH2-より選択される二価連結基である。]
    [0084] 別の態様において、Xは、結合、または-O-、-OCH2-、-OCH(R7)-、-OCH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、もしくは-CH2CH2Oより選択される二価連結基である。]
    [0085] 別の態様において、Xは、結合、または-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-もしくは-CH2CH2-より選択される二価連結基である。]
    [0086] 別の態様において、Xは、結合、または-S-、-SCH2-、CH2S-もしくは-CH2SCH2-より選択される二価連結基である。]
    [0087] 別の態様において、Xは、結合、または-O-もしくは-S-より選択される二価連結基である。]
    [0088] 別の態様において、Xは、結合である。]
    [0089] 別の態様において、Xは、二価連結基-O-である。]
    [0090] 別の態様において、Xは、二価連結基-S-である。]
    [0091] 別の態様において、Yは、結合、または-O-、-OCH2-、-OCH(R7)-、-OCH2CH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-S-、-SCH2-、CH2S-もしくは-CH2SCH2-より選択される二価連結基である。]
    [0092] 別の態様において、Yは、結合、または-O-、-OCH2-、-OCH(R7)-、-OCH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、もしくは-CH2CH2Oより選択される二価連結基である。]
    [0093] 別の態様において、Yは、結合、または-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-もしくは-CH2CH2-より選択される二価連結基である。]
    [0094] 別の態様において、Yは、結合、または-S-、-SCH2-、CH2S-もしくは-CH2SCH2-より選択される二価連結基である。]
    [0095] 別の態様において、Yは、結合、または-O-もしくは-S-より選択される二価連結基である。]
    [0096] 別の態様において、Yは、結合である。]
    [0097] 別の態様において、Yは、二価連結基-O-である。]
    [0098] 別の態様において、Yは、二価連結基-S-である。]
    [0099] 別の態様において、R3は、C1-C4アルキル基である。]
    [0100] 別の態様において、R3は、C1-C3アルキル基である。]
    [0101] 別の態様において、R3は、C2-C3アルキル基である。]
    [0102] 別の態様において、R3は、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、トリフルオロエチル、またはトリフルオロプロピルより選択される。]
    [0103] 別の態様において、R3は、エチルである。]
    [0104] 別の態様において、R3は、n-プロピルである。]
    [0105] 別の態様において、R3は、iso-プロピルである。]
    [0106] 別の態様において、R3は、トリフルオロエチルである。]
    [0107] 別の態様において、R3は、トリフルオロプロピルである。]
    [0108] 別の態様において、R3は、(C4-C10)シクロアルキルアルキル基である。]
    [0109] 別の態様において、R3は、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル基である。]
    [0110] 別の態様において、R3は、(C3-C7)シクロアルキル基である。]
    [0111] 別の態様において、R3は、(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル基である。]
    [0112] 別の態様において、R3は、(C1)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル基である。]
    [0113] 別の態様において、R3は、(C1)アルキル-(C3-C4)シクロアルキル基である。]
    [0114] 別の態様において、R3は、シクロプロピルメチル基である。]
    [0115] 別の態様において、R3は、シクロブチルメチル基である。]
    [0116] 別の態様において、R3は、ヘテロシクロアルキルアルキル基である。]
    [0117] 別の態様において、R3は、基Zによって示される。]
    [0118] 別の態様において、R3は、シクロプロピルメチルではない。]
    [0119] 別の態様において、Zは、単環式である。]
    [0120] 別の態様において、Zは、二環式である。]
    [0121] 別の態様において、Zは、ヘテロアリールである。]
    [0122] 別の態様において、Zは、非置換ヘテロアリールである。]
    [0123] 別の態様において、Zは、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾイル（oxadiazoyl）、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルまたはベンゾ[d]チアゾリルである。]
    [0124] 別の態様において、Zは、ベンゾ[b]チオフェニルまたはベンゾ[d]チアゾリルである。]
    [0125] 別の態様において、Zは、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾイルまたはベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルである。]
    [0126] 別の態様において、Zは、ベンゾ[b]チオフェニルである。]
    [0127] 別の態様において、Zは、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾイルである。]
    [0128] 別の態様において、Zは、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルである。]
    [0129] 別の態様において、Zは、ベンゾ[d]チアゾリルである。]
    [0130] 別の態様において、Zは、アリールである。]
    [0131] 別の態様において、Zは、置換フェニルである。]
    [0132] 別の態様において、Zは、4-置換フェニルである。]
    [0133] 別の態様において、Zは、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6またはCOR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい。]
    [0134] 別の態様において、Zは、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、SR6、NHR7、N(R7)2CO2H、CO2R6またはCOR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい。]
    [0135] 別の態様において、Zは、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6またはSR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい。]
    [0136] 別の態様において、Zは、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、C1-C4アルコキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6またはSR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい。]
    [0137] 別の態様において、Zは、ハロゲン、C1-C6アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、CF3、C1-C4アルコキシ、またはSR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい。]
    [0138] 別の態様において、Zは、F、Cl、C1-C3アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、CF3、C1-C4アルコキシ、S-(C1-C4)アルキルまたはS-(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい。]
    [0139] 別の態様において、Zは、F、Cl、C1-C3アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、CF3、C1-C4アルコキシ、またはS-(C1-C3)アルキルより独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい。]
    [0140] 別の態様において、Zは、CF3、OCF3、OCH2CF3、F、Cl、SMe、Me、Et、iPrで置換されている。]
    [0141] 別の態様において、Zは、Fで置換されている。]
    [0142] 別の態様において、Zは、Clで置換されている。]
    [0143] 別の態様において、Zは、C1-C3アルキルで置換されている。]
    [0144] 別の態様において、Zは、(C3-C6)シクロアルキルで置換される。]
    [0145] 別の態様において、Zは、CF3で置換される。]
    [0146] 別の態様において、Zは、C1-C4アルコキシで置換される。]
    [0147] 別の態様において、Zは、S-(C1-C3)アルキルで置換される。]
    [0148] 別の態様において、R4は、C1-C7アルキル基である。]
    [0149] 別の態様において、R4は、C1-C4アルキル基である。]
    [0150] 別の態様において、R4は、C1-C3アルキル基である。]
    [0151] 別の態様において、R4は、C2-C3アルキル基である。]
    [0152] 別の態様において、R4は、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、トリフルオロエチル、またはトリフルオロプロピルより選択される。]
    [0153] 別の態様において、R4は、エチルである。]
    [0154] 別の態様において、R4は、n-プロピルである。]
    [0155] 別の態様において、R4は、iso-プロピルである。]
    [0156] 別の態様において、R4は、トリフルオロエチルである。]
    [0157] 別の態様において、R4は、トリフルオロプロピルである。]
    [0158] 別の態様において、R4は、(C4-C10)シクロアルキルアルキル基である。]
    [0159] 別の態様において、R4は、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル基である。]
    [0160] 別の態様において、R4は、(C3-C7)シクロアルキル基である。]
    [0161] 別の態様において、R4は、(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル基である。]
    [0162] 別の態様において、R4は、(C1)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル基である。]
    [0163] 別の態様において、R4は、(C1)アルキル-(C3-C4)シクロアルキル基である。]
    [0164] 別の態様において、R4は、シクロプロピルメチル基である。]
    [0165] 別の態様において、R4は、シクロブチルメチルである。]
    [0166] 別の態様において、R4は、ヘテロシクロアルキルアルキル基である。]
    [0167] 別の態様において、R4は、基Zによって示される。]
    [0168] 別の態様において、R4は、シクロプロピルメチルではない。]
    [0169] 別の態様において、R5は、F、Cl、Br、CN、C1-C4アルコキシ、SR6、(C1-C4)アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキル（cycloalkly）または(C2-C4)アルキニルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキル（cycloalkly）は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい。]
    [0170] 別の態様において、R5は、F、Cl、Br、CN、C1-C4アルコキシ、SR6、(C1-C4)アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキル（cycloalkly）または(C2-C4)アルキニルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキル（cycloalkly）は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい。]
    [0171] 別の態様において、R5は、F、Cl、Br、CN、C1-C4アルコキシ、-S-(C1-C4)アルキルまたは(C1-C4)アルキルであり、ここで、各アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい。]
    [0172] 別の態様において、R5は、F、Cl、Br、CN、C1-C3アルコキシ、-S-(C1-C3)アルキルまたは(C1-C3)アルキルであり、ここで、各アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい。]
    [0173] 別の態様において、R5は、F、Cl、BrまたはCNである。]
    [0174] 別の態様において、R5は、FまたはClである。]
    [0175] 別の態様において、R5は、Fである。]
    [0176] 別の態様において、R5は、Clである。]
    [0177] 別の態様において、R5は、Brである。]
    [0178] 別の態様において、R5は、CNである。]
    [0179] 別の態様において、R5は、C1-C3アルコキシ-S-(C1-C3)アルキルまたは(C1-C3)アルキルである。]
    [0180] 別の態様において、R5は、C1-C3アルコキシである。]
    [0181] 別の態様において、R5は、トリフルオロエトキシまたはトリフルオロプロポキシである。]
    [0182] 別の態様において、R5は、(C1-C3)アルキルである。]
    [0183] 別の態様において、R5は、CF3である。]
    [0184] 別の態様において、R5は、-S-(C1-C3)アルキルである。]
    [0185] 別の態様において、R5は、-S-Me、-S-Etまたは-S-CH2CF3である。]
    [0186] 別の態様において、R5は、SR6である。]
    [0187] 別の態様において、R5は、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C4)アルキニル、または-(C3-C7)シクロアルキルである。]
    [0188] 別の態様において、R5は、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルである。]
    [0189] 別の態様において、R5は、(C2-C4)アルキニルである。]
    [0190] 別の態様において、R5は、トリフルオロエチニル（trifluroethynyl）である。]
    [0191] 別の態様において、R5は、(C3-C7)シクロアルキルである。]
    [0192] 別の態様において、R5は、シクロプロピルである。]
    [0193] 別の態様において、R5は、NO2またはNH2である。]
    [0194] 別の態様において、R5は、アリールまたはヘテロアリールである。]
    [0195] 別の態様において、化合物は、実施例100〜3217より選択される化合物である。]
    [0196] 別の態様において、本開示に記載されるラセミ化合物が選択される。]
    [0197] 別の態様において、前述の態様の単一のエナンチオマーが選択される。]
    [0198] 別の態様において、前述の態様の立体配置（R）の単一のエナンチオマーが選択される。]
    [0199] 別の態様において、前述の態様の立体配置（S）の単一のエナンチオマーが選択される。]
    [0200] 別の態様において、式（I〜IX）の化合物の溶媒和物が選択される。]
    [0201] 別の態様において、式（I〜IX）の化合物の多形が選択される。]
    [0202] 別の態様において、前述の態様の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。]
    [0203] 別の態様において、有効量の前述の態様の薬学的組成物を患者へ投与する工程を含む、神経変性障害を治療する方法。]
    [0204] 別の態様において、有効量の前述の態様の薬学的組成物を患者へ投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法。]
    [0205] その場合、式（I〜IX）の化合物は、不斉中心を含有し得、異なるエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得る。全てのエナンチオマーまたはジアステレオマー形態が、本明細書に包含される。]
    [0206] 本開示における化合物、例えば、式I〜IXの化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。句「薬学的に許容される」は、無機および有機塩基ならびに無機および有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性塩基および酸から作製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよび亜鉛を含む。有機塩基から誘導される塩は、アンモニア、第1級（例えば、トロメタミン）、第2級および第3級アミン、ならびにアミノ酸（例えば、リジン）を含む。無機酸から誘導される塩は、硫酸、塩化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸を含む。有機酸から誘導される塩は、C1-6アルキルカルボン酸、ジカルボン酸およびトリカルボン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、アジピン酸およびクエン酸、ならびにアルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、ならびにアリールスルホン酸、例えば、p-トルエン（para-tolouene）スルホン酸およびベンゼンスルホン酸を含む。塩の詳細なリストについては、P.H.Stahl and C.G. Wermuth (eds.) “Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use” Wiley-VCH (ISBN 3-906390-26-8) を参照のこと。]
    [0207] 化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、溶媒和物の形態であり得る。これは、式（I〜IX）の化合物が、それが溶媒分子を結晶格子中に組み入れる様式で結晶化する場合に生じる。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水（水和物）、MeOH、EtOH、iPrOH、およびアセトンである。式I〜IXは、描かれる化合物の全ての溶媒和物を包含する。]
    [0208] 本開示における化合物は、多形として公知の異なる結晶形で存在し得る。]
    [0209] 当業者は、ある化学基は、多数の互変異性形態で存在し得ることを認識する。本開示の範囲は、このような互変異性形態の全てを含むように意図される。例えば、テトラゾールは、2つの互変異性形態、1-Hテトラゾールおよび2-Hテトラゾールで存在し得る。これを下記の図に描く。この例は、互変異性形態の範囲における限定であるようには意図されない。]
    [0210] 当業者は、ある求電子性ケトンは、水和形態で存在し得ることを認識する。本開示の範囲は、このような水和形態の全てを含む。例えば、トリフルオロメチルケトンは、カルボニル基への水の付加によって、水和形態で存在し得る。これを下記の図に描く。この例は、水和形態の範囲における限定であるようには意図されない。]
    [0211] 下記の実施例および作製において使用される略語は、以下を含む：
    Aβアミロイドベータ
    ABLAβ低下
    Acアシル（Me-C(O)-）
    ADアルツハイマー病
    APPアミロイド前駆体タンパク質
    Bnベンジル
    b/p 脳／血漿
    BSAウシ血清アルブミン
    cシクロ
    calcd.計算値
    cBuシクロブチル（cylcobutyl）
    c-Bu シクロブチル（cylcobutyl）
    cmax最大濃度
    cPrシクロプロピル
    c-Pr シクロプロピル
    CHAPS 3-[3-コラミドプロピル)-ジメチル-アンモニオ]-1-プロパンスルホネート
    CTFカルボキシ末端フラグメント
    CSF脳脊髄液
    DAPTN-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニル-2-フェニル]グリシン-1,1-ジメチルエチルエステル
    DCC N.N’,ジシクロヘキシルカルボジイミド
    DEAジエチルアミン
    DIEAジイソプロピルエチルアミン
    DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
    DMFジメチルホルムアミド
    DMSOジメチルスルホキシド
    Dppf 1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
    EDC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
    EDTAエチレンジアミン四酢酸
    ELISA酵素結合イムノソルベント検定法
    Et3Nトリエチルアミン
    Eq.当量
    gグラム
    HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
    HPLC高圧液体クロマトグラフィー
    h 時間
    hr 時間
    i.vまたはIV.静脈内
    KHMDSカリウムヘキサメチルジシラジド（potassium hexamethydisilazide）
    LC-MS液体クロマトグラフィー−質量分析
    LDAリチウムジイソプロピルアミド
    m多重線
    MeOHメチルアルコールまたはメタノール
    mメタ
    mcpba m-クロロ過安息香酸
    min 分
    mmolミリモル
    mmole ミリモル
    ulマイクロリットル
    μl マイクロリットル
    Msメシラート
    MS 質量分析
    MW分子量（全ての値が±0.05である）
    nノルマル
    NBSN-ブロモスクシンイミド
    NCSN-クロロスクシンイミド
    NIS N-ヨードスクシンイミド
    NMR核磁気共鳴
    NMMN-メチルモルホリン
    NSAIDS非ステロイド性抗炎症薬
    oオルト
    o/n 一晩
    pパラ
    PBSリン酸緩衝生理食塩水
    PEPPSI 1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
    PhNTf2 1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド
    POPd 二水素ジクロロビス(ジ-tert-ブチルホスフィニト-kp)パラダート(2-)
    p.s.i.ポンド／平方インチ
    PPAA 1-プロパンホスホン酸環状無水物
    PyBOP（登録商標）ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
    PK薬物動態
    RT（またはrt） 室温（約20〜25℃）
    s一重線
    sat.飽和
    sec 第2級
    t三重線
    tert 第3級
    TBAFフッ化テトラブチルアンモニウム
    TFAトリフルオロ酢酸
    THFテトラヒドロフラン
    TMB 3,3' 5,5'テトラメチルベンジジン
    TMSトリメチルシリル
    Tfトリフラート
    Tsトシラート
    v/v体積／体積
    wt/v 重量／体積]
    図面の簡単な説明

    [0212] Solutol HS 15：エタノール：水（15：10：75）製剤において30 mg/kgで1用量与える場合の、C57BL/6マウスへの実施例1301（2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸）の投与後のAβに対する望ましい効果を実証している（3時間でAβを測定）。]
    [0213] 詳細な説明
    式IおよびII内の化合物、ならびに該化合物を製造する方法、およびアルツハイマー病の1つまたは複数の症状を治療するために該化合物を使用する方法を下記に記載する。本開示の化合物は、ガンマセクレターゼモジュレータ（GSM）、即ち、γ-セクレターゼによって生成されるAβペプチドの相対レベルをシフトするように作用する化合物である。ある場合、前記化合物は、生成されるAβペプチドの総レベルを顕著に変化させることなく、γ-セクレターゼによって生成されるAβペプチドの相対レベルを変える。]
    [0214] 一般的な反応スキーム
    式IおよびIIの四置換ベンゼン化合物は、確立された有機合成手順を使用して、有機合成の当業者によって、公知のフルオロニトロベンゼンおよびクロロニトロベンゼン出発材料、例えば、2,4-ジフルオロニトロベンゼン、4-フルオロ-2-シアノ-ニトロベンゼン、3-ニトロ-4-クロロベンゼン、2,4,5-トリフルオロニトロベンゼン、2,4,5-トリクロロニトロベンゼンから、または代わりに4-ヒドロキシフェニルおよび4-アミノフェニル酢酸出発材料から、多段階の有機合成経路によって作製され得る。]
    [0215] 式IおよびIIの化合物に共通の1位の酢酸部分が、遊離酸自体としてまたはそのエステル誘導体として、4-ヒドロキシフェニル酢酸または4-ヒドロキシフェニル酢酸エステル出発材料の場合、既に存在している。4-フルオロニトロベンゼン出発材料または中間体の場合、酢酸部分は、非置換マロン酸エステル（例えば、マロン酸ジエチル）またはR1基を既に有するマロン酸エステル誘導体（例えば、2-イソブチルマロン酸ジエチル）での4-フルオロ基の標準的な芳香族求核置換によって、導入され得る。X-R3およびY-R4基またはX-R3およびY-R4へさらに合成される中間体基の導入は、それぞれ、式IおよびIIへの途中での好適な出発材料または中間体中の好適な3または4位の官能基の置換または操作によって行われ得る。XまたはYが結合である場合、3または4位のハロゲンまたはトリフラート基は、炭素−炭素結合形成反応、典型的に、Suzukiカップリング反応によって、アリールまたはヘテロアリール基で置き換えられる。XまたはYがO、SまたはNである場合、3または4位のハロゲン（例えば、2,4-ジフルオロニトロベンゼン出発材料の対応の2-フルオロ基）置換反応は、好適な溶媒（例えば、DMF）中においてHO-R3またはHS-R3またはH2N-R3および塩基（例えば、NaH、K2CO3）を使用して行われる。XまたはYが-S(O)-または-S(O2)-である化合物は、XまたはYがSである化合物の酸化によって作製される。XまたはYが-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R5)-である化合物は、Sandmeyer反応による3または4位のニトロ基（例えば、ニトロベンゼン出発材料のニトロ基）のスルホニルクロリドへの変換、続いての対応のアミンの付加によって、作製され得る。XまたはYがN(H)S(O)2-または-N(R5)S(O)2-である化合物は、3または4位のニトロ基の対応のアニリンへの還元、続いての対応のスルホニルクロリドとの反応によって、作製され得る。XまたはYがNHC(O)-または-N(R5)C(O)-である化合物は、3または4位のニトロ基の対応のアニリンへの還元、続いての対応のカルボン酸クロリドとの反応によって、作製され得る。XまたはYが-C(O)-である化合物は、直接、3または4位のシアノ基への有機金属試薬（例えば、グリニャール試薬または有機リチウム）の付加によって、または、3または4位のカルボキサルデヒド基への有機金属試薬の付加、続いての酸化によって、2段階シーケンスで、作製され得る。XまたはYが-C(O)NH-またはC(O)N(R5)-)-である化合物は、3または4位のカルボン酸への対応のアミンの付加によって作製され得、次に、これは、3または4位のシアノ基の加水分解によって作製され得る。2-フルオロ-1-ニトロベンゼン中間体の芳香族求核置換、または対応のアルキルブロミドまたはトリフラートでの3または4-ヒドロキシベンゼン中間体のアルキル化のいずれかが、R4基がOCH2CF3、C2-C4アルコキシ、またはシクロプロピルオキシメチルである式IおよびIIの化合物を作製するために使用され得る。R4基が炭素−炭素結合によって結合されたアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である化合物は、Suzukiカップリング反応によって作製され得る。このプロセスにおいて、アリールまたはヘテロアリールボロン酸またはホウ酸エステルが、3または4位のハロゲンまたはトリフラート基を有する中間体化合物と反応させられる。この方法は、アリールまたはヘテロアリール基でのハロゲンまたはトリフラート基の置き換えを生じさせ、アリールまたはヘテロアリール基は、その時、ボロン酸またはエステル基を以前有していた炭素原子において中間体へ結合される。R4基が炭素−窒素結合によって結合されたヘテロアリール基である化合物は、Ulman反応または銅触媒反応条件下で、酸性N-H基を有するヘテロ芳香族ヘテロ環と3または4-ヨード中間体とを反応させることによって、作製され得る。]
    [0216] A＝テトラゾールである式IおよびIIの化合物は、それらの対応のニトリルA＝CNから作製され得、これらは、その作製が上述されている対応の第1級アミドA＝CONH2の脱水によって入手可能である。従って、任意でDMF、THFまたはDMSOなどの溶媒と共に、20〜100℃の温度で、アジ化ナトリウムまたはトリブチルスタニルアジド（Bu3SnN3）などのアジドでの前記ニトリルの処理を行う。]
    [0217] R1がR8アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルキル基であり、R2がR9水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルキル基であり、YがOであり、Xが結合であり、R3がZであり、R4およびR5が前述される通りであり、従って、一般式XXIVを有する、式IIIの本開示の化合物は、一般的に、スキーム1に描かれるように作製され得る。]
    [0218] ]
    [0219] 従って、スキーム1に描かれるように、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキルR8基は、第1工程において、エチル4-ベンジルオキシフェニルアセテートを水素化ナトリウムなどの1当量の好適な脱プロトン化塩基で好適な有機溶媒中において処理し、続いて、イソブチルブロミドなどの対応の反応性アルキルブロミドR8Brを添加することによって導入され、R9が水素であるXXが得られる。第2のアルキルまたはアラルキルが存在する場合、このアルキル化工程は、アルキル化剤としてR9Brを使用して繰り返される。スピロ環式環がR8およびR9によって形成される場合（例えば、シクロプロピル）、好適なジブロミド（例えば、シクロプロピルの場合、ジブロモエタン）が使用される。次いで、ベンジル基が、標準的な接触水素化条件下で除去され、得られたフェノールが酢酸中において臭素で処理され、ブロモフェノール中間体XXIが得られる。次いで、XXIのニトロ化によってニトロフェノール中間体XXIIが得られ、これは、次いで、アルキルまたはアリールハライドR4-Xとの標準的な塩基媒介脂肪族または芳香族求核置換反応へ供され、中間体XXIIIが得られ、ここで、R4は、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。次いで、これに、標準的な反応によるZ基の導入が続く。このような反応は、Zが炭素−炭素結合によって連結されている場合は、ホスフィン配位子（例えば、Pd(PPh3)4またはテトラキストリフェニルホスフィン）を典型的に有する好適なパラジウム（0）触媒を使用しての、置換アリールまたはヘテロアリールボロン酸誘導体Z-B(OH)2の十分に確立されたSuzukiカップリングによって、Zが窒素−炭素結合によって連結されているヘテロアリール環の場合は、活性N-H基を有するヘテロアリール環の銅（例えば、CuI）媒介Ulman型カップリングによって、例示される。]
    [0220] ]
    [0221] Z基の導入後、ニトロ基は、任意の数の標準的な反応条件（例えば、SnCl2還元）によって対応のアニリンへ変換される。これに、得られたアニリンのジアゾニウム塩への変換が続き、これは次いで、R5がF、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシまたはSR6である場合は、好適な銅塩、即ち、CuCl、CuBr、CuCNまたは求核剤、即ち、水、アルコールまたはチオールを使用することによって、直接、R5へ、または、続いての工程において、例えば、R5がS(O)2R6である場合は、チオールカップリングの生成物の（例えば、MCPBAでの）酸化；例えば、R5がヘテロアリールである場合は、臭化物生成物のSuzukiカップリング；例えば、R5がS(O)2N(R7)2である場合は、CuCl/SO2条件によって得られる中間体スルホニルクロリドのアミンHN(R7)2での処理；例えば、R5がCF3である場合は、ヨウ化物生成物のBurtonトリフルオロメチル化反応（Burton, D. J.; Wiemers, D. M. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 5014および1986, 108, 832；Miller, J.A., Coleman, M. C.; Matthews, R. S. J. Org. Chem. 1993, 58, 2637）において、「インサイチュで」変換される。標準的なエステル加水分解によって、式XXIVの化合物が得られる。]
    [0222] R1がOH、OR6、SR6、NHR7、N(R7)2 NHC(O)R6またはNHCO2R6であり；R2がHであり；YがOであり、Xが結合であり、R3がZであり、R4およびR5が前述される通りであり、従って、一般式XXVIIを有する、式IIIの本開示の化合物は、一般的に、スキーム2に描かれるように作製され得る。従って、スキーム2に描かれるように、例えばN-ブロモスクシンイミド（NBS）での、スキーム1に従って作製された一般式XXVの中間体の臭素化によって、中間体XXVIが得られる。続いての工程において、Br原子は、好適なアルコキシド、チオラートまたはマスクされたアミン求核剤（例えば、アジドまたはN3）によって置き換えられる。後者の反応の生成物は、直接、エステル加水分解へ供されるか、または、任意の工程（例えば、マスクされたアミンをアミノ基へ変換し、続いて、還元的アミノ化を行い、モノまたはジアルキルアミン誘導体を得、任意で、このようなアミン誘導体をアシル化またはカルバモイル化すること）においてさらに処理され、次いで、最終エステル加水分解へ供され、R10がOH、OR6、SR6、NHR7、N(R7)2 NHC(O)R6またはNHCO2R6である式XXVIIの化合物が得られる。]
    [0223] ]
    [0224] R1がR8アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルキル基であり、R2がR9水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、XおよびYが結合であり、R3およびR4が、上記に定義される通りである独立して選択されるZ基を示すそれぞれZ1およびZ2であり、R5が前述される通りであり、従って、一般式XXXを有する、式IIIおよびIVの本開示の化合物は、スキーム1に記載されるように作製され得る一般式XXIIの化合物から出発して、スキーム3に描かれるように、一般的に作製され得る。]
    [0225] R1がR8アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルキル基であり、R2がR9水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；XがQ＝O、S、またはSO2であり；R5がFまたはClであり；R3およびZが前述される通りであり、従って、一般式XXXIVを有する、式Vの化合物は、一般的に、スキーム4に描かれるように作製され得る。従って、2,4,5-トリフルオロニトロベンゼンまたは2,4,5-トリクロロニトロベンゼンの4-ハロ基は、塩基性条件（例えば、NaH／DMF）下での2-置換ジエチルマロネートR8YCH(CO2Et)2との反応によって選択的に置き換えられ、続いての加水分解およびエステル化によって、中間体XXXIが得られる。続いて、2-ハロ基が、塩基性条件（例えば、NaH／DMF）下でのR3-J-H化合物（ここで、JはO、Sである）での処理によって芳香族求核置換反応を受け、続いての還元およびSandmeyer反応によって、ヨウ化物XXXIIが得られる。]
    [0226] ]
    [0227] 次いで、Suzukiカップリングによって、一般式XXXIIIの中間体が得られる。R9基の導入は、上述のアルキル化条件を使用して行われ得る。JがSO2である化合物は、JがSである中間体XXXIIIの標準的な酸化によって作製され得る。次いで、一般式XXXIVを有する最終生成物が、標準的なエステル加水分解によって作製される。]
    [0228] R1がR8アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルキル基であり、R2がR9水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；XがOであり；R5がClであり；R3およびZが前述される通りであり、従って、一般式XXXVIIIを有する、式IVの化合物は、一般的に、スキーム5に描かれるように作製され得る。従って、2,4-ジフルオロニトロベンゼンの4-フルオロ基が、塩基性条件（例えば、NaH／DMF）下での2-置換ジエチルマロネートR8CH2(CO2Et)2との反応によって選択的に置き換えられ、続いての加水分解およびエステル化によって、中間体XXXVが得られる。続いて、2-ハロ基は、塩基性条件（例えば、NaH／DMF）下でのR3-O-H化合物での処理によって芳香族求核置換反応を受け、続いての還元および塩素化反応（例えば、N-クロロスクシンイミドによる）によって、一般式XXXVIのクロロアニリン中間体が得られる。Sandmeyerヨウ素化反応、続いてのSuzukiカップリングによって、次いで、一般式XXXVIIの中間体が得られる。R9基の導入は、上述のアルキル化条件を使用して行われ得る。次いで、一般式XXXVIIIを有する最終生成物が、標準的なエステル加水分解によって作製される。]
    [0229] ]
    [0230] R1がR8アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルキル基であり、R2がR9水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；XがJ＝O、Sであり；R5がNO2、NH2、CN、SR6、SO2R6、SO2N(R7)2 F、Cl、Brであり；R3およびZが前述される通りであり、従って、一般式XLIIを有する、式IVの化合物は、一般的に、スキーム6に描かれるように作製され得る。従って、2,4-ジフルオロニトロベンゼンの2-フルオロ基は、塩基性条件（例えば、NaH／DMF）下での式R3-J-Hのアルコールまたはチオールとの反応によって、選択的に置き換えられる。得られる生成物の4-フルオロ基は、塩基性条件（例えば、NaH／DMF）下でのジエチルマロネートで置換され、続いての加水分解およびエステル化によって、式XXXIXの中間体が得られる。XXXIXのニトロ基の還元、続いての得られるアニリンのニトロ化によって、式XLのニトロアニリン中間体が得られる。Sandmeyerヨウ素化反応、続いてのSuzukiカップリング、および最終的にアルキル化反応によって、R8が導入され、次いで、一般式XLIの中間体が得られる。XLIのニトロ基は、任意の数の標準的な還元条件（例えば、SnCl2）によってアニリンへ任意で還元され得、これは、次に、直接的にまたは多段階手順で多様な他のR5基へ任意で変換され得る。従って、R5がF、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシまたはSR6である場合、アニリンのジアゾ化に続いて、好適な銅塩、即ち、CuCl、CuBr、CuCN、または求核剤、即ち、水、アルコールまたはチオールを使用してのR5への直接的「インサイチュ」変換が行われる。R5がS(O)2R6である中間体は、R5がSR6であるチオールカップリングの上記生成物の続いての工程の酸化（例えば、MCPBAを用いる）によって作製され得る。R5が、例えば、ヘテロアリール、C2-C4アルキニルまたはシクロプロピルである中間体は、R5がBrまたはIである上記生成物の続いてのSuzukiカップリングによって作製され得る。R5がCF3である中間体は、R5がIである上記生成物のBurton反応によって作製され得る。R5がS(O)2N(R7)2である中間体は、上記の直接のスルホニルクロリド生成物（CuCl／SO2条件によって得られる）とアミンHN(R7)2との引き続いての反応によって作製され得る。次いで、一般式XLIIを有する最終生成物が、R9を導入するための任意のアルキル化反応、続いての標準的なエステル加水分解によって作製される。]
    [0231] ]
    [0232] R1が、R8、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルキル基であり、R2が、R9、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；XがJ＝O、Sであり；R5が、NO2、NH2、CN、SR6、SO2R6、SO2N(R7)2 F、Cl、Brであり；R3およびZが前述される通りであり、従って、一般式XLVを有する、式VIIの化合物は、一般的に、スキーム7に描かれるように作製され得る。XXXIXのニトロ基の還元、続いての得られたアニリンの臭素化（例えば、NBSを用いる）、および、lによって作製され（prepared by l）、R9を導入するためのアルキル化反応によって、式XLIIIのブロモアニリン中間体が得られる。Suzukiカップリング反応によって、Br基の代わりにZが用いられ、一般式XLIVの中間体が得られる。式XLIVの中間体中のアニリン基は、次いで、任意で、直接的にまたは多段階手順で多様な他のR5基へ変換され得る。従って、R5がF、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシまたはSR6である場合、アニリンのジアゾ化に続いて、好適な銅塩、即ち、CuCl、CuBr、CuCN、または求核剤、即ち、水、アルコールまたはチオールを使用してのR5への直接的「インサイチュ」変換が行われる。R5がS(O)2R6である中間体は、R5がSR6であるチオールカップリングの上記生成物の続いての工程の酸化（例えば、MCPBAを用いる）によって作製され得る。R5が、例えば、ヘテロアリール、C2-C4アルキニルまたはシクロプロピルである中間体は、R5がBrまたはIである上記生成物の続いてのSuzukiカップリングによって作製され得る。R5がCF3である中間体は、R5がIである上記生成物のBurton反応によって作製され得る。R5がS(O)2N(R7)2である中間体は、上記の直接のスルホニルクロリド生成物（CuCl／SO2条件によって得られる）とアミンHN(R7)2との引き続いての反応によって作製され得る。次いで、一般式XLIIを有する最終生成物が、R9を導入するための任意のアルキル化反応、続いての標準的なエステル加水分解によって作製される。]
    [0233] ]
    [0234] R1がR8アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルキル基であり、R2がR9水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；X-R3およびR5が同一であり（スキーム8中のJ-R3）、C1-C4アルコキシまたはSR6基であり；Zが前述される通りであり、従って、一般式Lを有する、式IVの化合物は、一般的に、スキーム8に描かれるように作製され得る。従って、2,4,6-トリフルオロニトロベンゼンの2および6-フルオロ基は、塩基性条件（例えば、NaH／DMF）下での式R3-J-Hのアルコールまたはチオールとの反応によって、選択的に置き換えられる。得られる生成物の4-フルオロ基は、塩基性条件（例えば、NaH／DMF）下でのジエチルマロネートで置換され、続いての加水分解およびエステル化によって、式XLVIIIの中間体が得られる。ニトロ基の還元、続いての得られるアニリンのSandmeyerヨウ素化反応によって、式XLVIIIの中間体が得られる。次いで、Suzukiカップリング、およびR8を導入するための続いてのアルキル化反応によって、一般式XLIXの中間体が得られる。次いで、一般式Lを有する最終生成物が、R9を導入するための任意のアルキル化反応、続いての標準的なエステル加水分解によって作製される。]
    [0235] エナンチオ選択的方法

    式I〜IXの化合物は、エナンチオ選択的に作製され得、これは、キラルHPLC（CHIRALPAK-AD H（250x4.6 mm, 5μm）．移動相：ヘキサン（0.1％TFA）：IPA（93：7）、流速0.8 mL／分、希釈ヘキサン：IPA（90：10）；カラム温度40℃）による分割によって、不斉合成によって、達成され得る。式（XXXV）のフェニル酢酸は、触媒量のDMFを用いてのSOCl2または塩化オキサリルでの処理によって、対応の酸クロリドへ変換される。反応は、不活性溶媒、例えば、CH2Cl2、CHCl3、THF、またはトルエン中において、0〜80℃の温度で、行われる。酸クロリドは、(R)-または(S)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オンで（R異性体が描かれている−XXXXVI）へ処理され、オキサゾリジノン（XXXVII）が得られる。次いで、オキサゾリジノン（）は、-78〜0℃の温度で、THF、Me-THFまたはEt2Oなどの不活性溶媒中において、NaHMDs、LiHMDS、KHMDS、BuLiまたはKOtBuなどの塩基へ供される。次いで、続いてのエノラートが、好適な求電子剤で処理され、アルキル化オキサゾリジノン（XXXVIII）が得られる。キラル助剤（auxillary）が、LiOH／H2O2などの条件下で除去され、続いて亜硫酸水素ナトリウムなどの試薬での還元的後処理によって、式（I〜IX）の所望の生成物が得られる。]
    [0236] あるいは、式（1〜IX）のラセミ化合物は、対応の酸クロリドなどの中間体を経てEvansキラルオキサゾリジノンへカップリングされ得る。カップリングの完了後、反応によって、ジアステレオ異性体の混合物が生成され、これは、フラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化などの方法によって分離され得、単一のジアステレオ異性体、または他方よりも一方のジアステレオ異性体に偏った富化混合物が得られる（スキーム10を参照のこと）。前記助剤は、前述されるように除去され得る。]
    [0237] ]
    [0238] エナンチオマーの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない；
    (R)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
    (S)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
    (R)-2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸化合物
    (R)-2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸
    (R)-2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
    (S)-2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
    (R)-4-メチル-2-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',6-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)ペンタン酸
    (S)-4-メチル-2-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',6-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)ペンタン酸
    (R)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
    (S)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
    (R)-4-メチル-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',5-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)ペンタン酸
    (S)-4-メチル-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',5-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)ペンタン酸
    (R)-3-シクロプロピル-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',5-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸
    (S)-3-シクロプロピル-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',5-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸
    (R)-3-シクロプロピル-2-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',6-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸
    (S)-3-シクロプロピル-2-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',6-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸
    (R)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
    (S)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
    (R)-2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
    (S)-2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
    (R)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
    (S)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
    (R)-2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
    (S)-2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
    (R)-3-シクロプロピル-2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',6-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)プロパン酸化合物
    (S)-3-シクロプロピル-2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',6-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)プロパン酸化合物
    (R)-2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
    (S)-2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
    (R)-2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
    (S)-2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
    (R)-2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
    (S)-2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
    (S)-2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸
    (S)-2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸
    (R)-2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸
    (S)-2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸
    (R)-2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸
    (S)-2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸
    (R)-2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
    (S)-2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
    (R)-2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
    (S)-2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
    (R)-2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸
    (S)-2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸
    (R)-2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-4-メチルペンタン酸
    (S)-2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-4-メチルペンタン酸
    (R)-2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸
    (S)-2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸
    (R)-2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
    (S)-2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
    (R)-2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
    (S)-2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
    (R)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
    (S)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
    (R)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
    (S)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
    (R)-2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
    (S)-2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
    (R)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
    (S)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
    (R)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
    (S)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
    (R)-2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
    (S)-2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
    (R)-2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
    (S)-2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
    (R)-4-メチル-2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',6-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)ペンタン酸
    (S)-4-メチル-2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',6-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)ペンタン酸]
    [0239] さらなる局面において、本開示の化合物は、下記の表中に列挙される別個の実施例で具体化される。]
    [0240] 式III]
    [0241] （表１）]
    [0242] （表１続き）]
    [0243] （表１続き）]
    [0244] （表１続き）]
    [0245] （表１続き）]
    [0246] （表１続き）]
    [0247] （表１続き）]
    [0248] （表１続き）]
    [0249] （表１続き）]
    [0250] （表１続き）]
    [0251] （表１続き）]
    [0252] 式V]
    [0253] （表２）]
    [0254] （表２続き）式V]
    [0255] （表２続き）式V]
    [0256] （表２続き）式V]
    [0257] （表２続き）式V]
    [0258] （表２続き）式V]
    [0259] （表２続き）式V]
    [0260] （表２続き）式V]
    [0261] （表２続き）式V]
    [0262] （表２続き）式V]
    [0263] （表２続き）式V]
    [0264] 式III]
    [0265] （表３）式IIIの化合物]
    [0266] ]
    [0267] ]
    [0268] ]
    [0269] ]
    [0270] ]
    [0271] ]
    [0272] ]
    [0273] 式III]
    [0274] （表４）式IIIの化合物]
    [0275] ]
    [0276] ]
    [0277] ]
    [0278] ]
    [0279] ]
    [0280] ]
    [0281] ]
    [0282] 式IV]
    [0283] （表５）式IVの化合物]
    [0284] ]
    [0285] ]
    [0286] ]
    [0287] ]
    [0288] ]
    [0289] ]
    [0290] ]
    [0291] 式IV]
    [0292] （表６）式IVの化合物]
    [0293] ]
    [0294] ]
    [0295] ]
    [0296] ]
    [0297] ]
    [0298] ]
    [0299] ]
    [0300] 式VII]
    [0301] （表７）式VIIの化合物]
    [0302] ]
    [0303] ]
    [0304] ]
    [0305] ]
    [0306] ]
    [0307] ]
    [0308] ]
    [0309] 式VII]
    [0310] （表８）式VIIの化合物]
    [0311] ]
    [0312] ]
    [0313] ]
    [0314] ]
    [0315] ]
    [0316] ]
    [0317] ]
    [0318] 式III]
    [0319] （表９）式IIIの化合物]
    [0320] 式III]
    [0321] （表１０）式IIIの化合物]
    [0322] ]
    [0323] ]
    [0324] 式IV]
    [0325] （表１１）式IVの化合物]
    [0326] ]
    [0327] ]
    [0328] ]
    [0329] 式VII]
    [0330] （表１２）式VIIの化合物]
    [0331] ]
    [0332] ]
    [0333] ]
    [0334] 実験手順
    実施例534
    2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸

    工程1
    2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタノエート

    2-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチルE-9 (15g、63.55mmol)の氷酢酸100ml中攪拌溶液に0℃で臭素(20.26g、64.14mol)をゆっくりと加え、同温で2.5時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、飽和炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル(300mlx3)で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。次に有機層を留去して生成物2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチルを得た。収率: (16g、80%)。]
    [0335] 工程2
    2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸

    2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(16g)を酢酸(100ml)に取り込み、それに70%硝酸(10ml)を15℃未満で滴下した。反応混合物を2時間攪拌した。反応の完了後、それを氷水300mlに注ぎ、酢酸エチル(300mlx3)で抽出した。酢酸エチル層を炭酸水素塩溶液、水、最後にブライン溶液で洗浄した。次に有機層を留去し、酢酸エチル:ヘキサン(2:3)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製して2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸12gを得た。酸を無水エタノール50mlおよび濃硫酸2ml中に取り込み、1時間還流させた。エタノール層を留去し、それを水で洗浄し、乾燥させて2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル中間体13gを得た。]
    [0336] 工程3
    2-(3-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル

    2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル溶液(4.1g、11.26mmol)をDMSO 50ml中に取り込み、それにCs2CO3 (3.02g、12.39mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間攪拌した後、シクロプロピルメチルブロミド(1.67g、12.39mmol)を滴下した。添加の完了後、反応混合物を70℃で4時間攪拌した。反応の完了後、それを水(200ml)に注ぎ、酢酸エチル(100mlx3)で抽出した。酢酸エチル層を1N HCl、水、最後にブライン溶液で洗浄した。次に有機層を留去し、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製して2-(3-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル3gを得た。]
    [0337] 工程4
    2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル

    2-(3-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(2g、4.83mmol)のDMF/水(25:5 ml) 30ml溶液にPd(PPh3)4 (558mg、0.483mmol)、Cs2CO3 (5.5g、16.9mmol)および4-CF3-PhB(OH)2 (1.01g、5.31mmol)を加え、反応混合物を90℃で12時間攪拌した。反応の完了後、それを水(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(100mlx3)で抽出した。酢酸エチル層を1N HCl、水、最後にブライン溶液で洗浄した。次に有機層を留去し、酢酸エチル:ヘキサン(2:3)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製して2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル1.3gを得た。]
    [0338] 工程5
    2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸

    2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(100mg、0.208mmol)をMeOH;THF:水の混合物(30ml、10:10:2)中に取り込み、それにLiOH (30mg、0.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、それを水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(100mlx2)で抽出した。酢酸エチル層を1N HCl、水、最後にブライン溶液で洗浄した。次に有機層を留去し、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製して2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸70mgを得た。]
    [0339] 実施例554
    2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-アミノ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸

    工程1
    2-(5-アミノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル

    2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(300mg、0.626mmo)をトルエン:水(1:1)30ml中に取り込み、それにFe粉末(203mg、3.62mmol)、ギ酸アンモニウム(228mg、3.62mmol)を加えた。反応混合物を3時間還流させた後、celiteを通じて濾過した。トルエンを減圧留去し、酢酸エチル:ヘキサン(2:3)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製して2-(5-アミノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル220mgを得た。]
    [0340] 工程3
    2-(5-アミノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸

    2-(5-アミノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(120mg、0.267mmol)をMeOH;THF:水の混合物(30ml、10:10:2)中に取り込み、それにLiOH (30mg、0.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、それを水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(100mlx2)で抽出した。酢酸エチル層を1N HCl、水、最後にブライン溶液で洗浄した。次に有機層を留去し、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製して2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-アミノ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸 2-(5-アミノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸80mgを得た。]
    [0341] 実施例484
    2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-クロロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸

    工程1
    2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-クロロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル

    2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-アミノ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸(150mg、0.33mmol)を6N HCl 10ml中に取り込み、亜硝酸ナトリウム溶液(30mg、0.40mmol、水中5ml)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で15分間攪拌した後、塩化銅(II)の水(25ml)中飽和溶液に注いだ。次に、反応混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。酢酸エチル:ヘキサン(2:3)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで、得られた粗残渣を精製して、2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-クロロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル120mgを得た。]
    [0342] 工程2
    2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-クロロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸

    上記2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-クロロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(120mg、0.207mmol)をMeOH;THF:水の混合物(30ml、10:10:2)中に取り込み、LiOH (42mg、0.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、それを水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。一緒にした抽出物を1N HCl、水、最後にブライン溶液で洗浄した。一緒にした有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。酢酸エチル:ヘキサン(1:1)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで、得られた粗残渣を精製して、2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-クロロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸生成物105mgを得た。]
    [0343] 実施例264
    2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸

    工程1
    2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-アミノ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル

    2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-アミノ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸(200mg、0.53mmol)を1,2-ジクロロベンゼン5ml中に取り込み、BF3-エーテラート溶液(1.5M、5ml)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で15分間攪拌し、亜硝酸t-ブチル(1.5M、3ml)を滴下した。次に、反応混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。酢酸エチル:ヘキサン(2:3)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで、得られた粗残渣を精製して、2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-アミノ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル120mgを得た。]
    [0344] 工程2
    2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸

    上記2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-アミノ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(120mg、0.267mmol)をMeOH;THF:水(20ml、10:10:2)中に取り込み、LiOH (42mg、0.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。完了後、反応液を水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。一緒にした酢酸エチル層を1N HCl、水、最後にブライン溶液で洗浄した。一緒にした有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。酢酸エチル:ヘキサン(1:1)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで、得られた粗残渣を精製して、2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸生成物85mgを得た。]
    [0345] 実施例724
    2-(2-シクロプロピルメトキシ-5-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸

    工程1
    2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)-2-イソブチルマロン酸ジエチル

    DMF(50mL)中2-イソブチルマロン酸ジエチルエステル(40.0g、0.185mol)を水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%、8.0g、0.33mol)の200mL DMF (200mL)中攪拌懸濁液に、窒素下0℃で20分かけて滴下した。混合物を室温で0.5時間攪拌し、0℃に冷却し、DMF (150mL)中1,2,4-トリフルオロ-5-ニトロ-ベンゼン(30.0g、169.5mmol)を滴下した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌し、氷水(200mL)に注ぎ、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相を水(3x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧蒸発させて得た褐色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc、勾配)で精製して2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)-2-イソブチルマロン酸ジエチルエステル57.0g(90%)を黄色油状物として得た。]
    [0346] 工程2
    2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸

    上記2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)-2-イソブチルマロン酸ジエチルエステル(57.0g、152.8mmol)をAcOH/H2O/EtOH (400mL/120mL/50mL)に溶解させ、反応混合物を96時間加熱還流させた。冷却後、溶媒を減圧蒸発させ、水(200mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出し、一緒にした抽出物を水(3x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧蒸発させて得た黄色油状物を静置結晶化させて2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸27gを得た。残留油状物のクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc勾配)により生成物をさらに3g得た(合計収率72%)。]
    [0347] 工程3
    2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル

    2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸(29.0g、0.11mol)をEtOH (200mL)に溶解させ、H2SO4 (96%) 10mLを加えた。反応混合物を3時間還流させ、溶媒を蒸発させて得た油状物をEtOAcに溶解させた。水(150mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出した。有機相を飽和NaHCO3 (50mL)、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した後、MgSO4下で乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させて2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステルを黄色油状物32.0g (97%)として得て、これを精製せずに次の工程に使用した。]
    [0348] 工程4
    2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル

    シクロプロピルメタノール(10.0g、138.8mmol)をn-BuLi(ヘキサン中2.5M、7.4g、46mL、115.6mmol)で、窒素下-15℃で処理し、反応混合物を25℃で1時間攪拌した。混合物にシクロプロピルメタノール(30mL)中2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(29g、96mmol)を25℃で滴下し、反応混合物をさらに16時間攪拌した。水(100mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相を水(3x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧蒸発させて得た褐色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc勾配)で精製して2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル29.5g(81%)を黄色油状物として得た。]
    [0349] 工程5
    2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-アミノ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル

    2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(10.0g、26.4mmol)をEtOH (200mL)に溶解させ、10% Pd-C (1g)上において50psi、25℃で24時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて得た粗褐色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc勾配)で精製して2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-アミノ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル6.7g(72%)を黄色油状物として得た。]
    [0350] 工程6
    2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル

    2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-アミノ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(2.9g、8.3mmol)をEtOH/H2O/H2SO4 (96%) 50mL/100mL/2.5mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.63g、9.1mmol)の水(20mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を20分間攪拌した。KI(4.0g、24.1mmol)の水(20mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を50〜60℃で2.5時間加熱した。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を10%チオ硫酸ナトリウム(30mL)、続いてブライン(30mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて得た粗褐色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc勾配)で精製して2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル2.2g(57%)を黄色油状物として得た。]
    [0351] 工程7
    2-(2-シクロプロピルメトキシ-5-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル

    2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.2g、0.43mmol)の無水DME (10mL)溶液に4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.1g、0.53mmol)、CsF (0.16g、1.05mmol)およびPd(PPh3)4 (0.015g、0.013mmol)をアルゴン下で加えた。反応混合物を18時間還流させ、水/EtOAc 15/15mL混合物を加え、有機相を分離し、MgSO4で乾燥させた。次に、溶媒を蒸発させて得た黄色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc勾配)で精製して2-(2-シクロプロピルメトキシ-5-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル0.18を明黄色油状物として得た。]
    [0352] 工程8
    2-(2-シクロプロピルメトキシ-5-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸

    2-(2-シクロプロピルメトキシ-5-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.14g、0.29mmol)をEtOH/H2O (9ml/1ml)の混合物に溶解させ、KOH 0.3gを加えた。反応混合物を2時間還流させ、冷却後、溶媒を蒸発させた。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、減圧蒸発により得た油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc勾配)で精製して白色固体0.12gを得た。固体の2回目のクロマトグラフィーにより純粋な2-(2-シクロプロピルメトキシ-5-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸生成物0.03g(25%)を結晶性白色固体として得た。融点= 110〜111℃,]
    [0353] 実施例485
    2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸

    工程1
    2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル

    2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(20g、0.11mol)のCCl4 200ml中攪拌溶液に、CCl4 10mlに溶解した臭素(18.8g、0.11mol)を、0℃で30分かけてゆっくりと加えた。反応塊を0℃でさらに30分間撹拌した。反応の完了後、混合物を砕氷上に注ぎ、DCM (x2)で抽出した。一緒にした有機層を水および10%亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で洗浄し、濾過し、減圧濃縮して2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチルを収率78%(22.4g)で得た。]
    [0354] 工程2
    2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル

    2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(20g、0.076molo)のDCM 200ml中攪拌溶液にMeOH (3.4ml、0.84mol)を加え、混合物を還流させた。塩化スルフリル(6.8ml 0.846mol)を10分かけてゆっくりと加えた。反応混合物をさらに5時間還流させた。反応の完了時点で、混合物を砕氷上に注ぎ、DCM (x2)で抽出した。一緒にした有機層を10% NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させて2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチルを収率60%(13.6g)で得た。]
    [0355] 工程3
    2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル

    2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(4g、0.011mol)およびK2CO3 (2.8g、0.02mol)のDMSO 100ml中攪拌溶液にシクロプロピルメチルブロミド(1.46ml、0.017mol)を室温でゆっくりと加えた。添加の完了時点で、反応混合物を60℃で4時間加熱した。反応の完了時点で、混合物を水上に注ぎ、EtOAc (x2)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチルを収率72%(93.4g)で得た。]
    [0356] 工程4
    2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル

    2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(4g、0.011mol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2.6g、0.012mol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(1.3g、0.001mol)、炭酸セシウム(13.1g、0.04mol)のDMF/水混合物(100ml/5ml)中混合物を100℃で終夜攪拌した。反応の完了時点で析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。一緒にした有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチルを収率57%(2.7g)で得た。]
    [0357] 工程5
    2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル

    NaH (37mg、50%懸濁液、0.79mmol)のDMF25ml懸濁液に2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(300mg、0.719mmol)およびシクロプロピルメチルブロミド(108mg、0.782mmol)のDMF 20ml中混合物を窒素雰囲気下0℃で15分かけてゆっくりと加えた。添加の完了時点で、混合物を0℃で15分間攪拌した。反応混合物を砕氷上に注ぎ、EtOAc (x2)で抽出した。一緒にした有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチルを収率62%(0.210g)で得た。]
    [0358] 工程6
    2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸

    2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(100mg、0.214mmol)および水酸化リチウム一水和物(27mg、0.642mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(5ml/5ml5/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了時点で揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、EtOAc (x2)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸を収率56%(52.6mg)で得た。]
    [0359] 実施例414
    2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸

    工程1
    2-(3-アミノ-5-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル

    化合物2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(6g)の乾燥メタノール(100mL)中攪拌溶液にPd(OH)2を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を水素雰囲気下5時間攪拌した。反応混合物をCelite(商標)を通じて濾過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮乾固させた。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-アミノ-5-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(4g、72%)を得た。]
    [0360] 工程2
    2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル

    2-(3-アミノ-5-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル1 (4g、0.012mol)をACN/H2O/HCl 60mL/30mL/8mL混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.919g、1.1当量)の水(10mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を0℃で1時間攪拌した。CuCl (5.99g、0.060mol)の水(10mL)溶液を反応混合物に0℃で滴下した。次に反応混合物を50℃に2.5時間攪拌し、その時点で混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(200mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、NaSO4で乾燥させ、減圧濃縮して得た粗黒色油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチルを黄色油状物2.2g(47.3%)として得た。]
    [0361] 工程3
    2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル

    2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(2g、0.57mmol)およびK2CO3 (1.58g、0.011mol)の乾燥DMF(20mL)中攪拌溶液にトリフルオロエチルヨージド(7.2g、3.39ml、0.034mol)を室温でゆっくりと加えた。添加の完了時点で、反応混合物を100℃に4時間ゆっくりと加熱した。完了時点で、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(1.4g、収率60%)を得た。]
    [0362] 工程4
    2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル

    2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(1g、1当量)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2.6g、1.4当量)、Pd(PPh3)4 (1.3g、0.1当量)およびフッ化セシウム(13.1g、2当量)のDME (30ml)中混合物を100℃で終夜攪拌した。完了時点で析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチルを収率74%(1.08g)で得た。]
    [0363] 工程5
    2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸

    2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(800mg、mmol)および水酸化リチウム一水和物(27mg、0.642mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(5ml/5ml5/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了時点で揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸を収率88%(670mg)で得た。]
    [0364] あるいは、以下の手順を経由して実施例414を合成することもできる。]
    [0365] 工程1
    2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル

    2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(0.75g、1.70mmol)を無水DMF(20mL)に溶解させ、NaH(パラフィン油中60重量%、0.049g、2.04mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、その時点で臭化イソブチル(0.2mL、1.87mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌した後、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(2x10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して得た無色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.5g、収率59%)を粘稠液体として得た。]
    [0366] 工程2
    2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸

    2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.6g、1.21mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.509g、12.1mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10mL/10mL/10mL)中混合物を室温で4時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸(0.4g、収率72%)を白色固体として得た。]
    [0367] 実施例1055
    2-(6-シクロプロピルメトキシ-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸
    工程1
    2-イソブチル-2-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)マロン酸ジエチル

    氷浴中で冷却したイソブチルマロン酸ジエチル(50.0g、231mmol)の無水DMF(200mL)溶液にNaH (60%、11.1g、277mmol)を小分けして加えた。添加後、反応混合物を0℃で10分間、次に室温で30分間攪拌した。無水DMF (50mL)中5-クロロ-2-ニトロベンゾトリフルオリド(47.3g、210mmol)を滴下し、混合物を室温で2日間攪拌した。DMFを高真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(400mL)で希釈した。水(400mL)を滴下し、塩化アンモニウム(25g)を加え、層を分離した。有機層をブライン(400mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得た赤褐色油状物を、ヘプタン/酢酸エチル(12:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物2-イソブチル-2-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)マロン酸ジエチル(74.4g、87%)を黄色油状物として得た。]
    [0368] 工程2
    4-メチル-2-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸

    2-イソブチル-2-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)マロン酸ジエチル(74.4g、184mmol)の酢酸(500mL)溶液に水(157mL)および濃H2SO4 (55mL)を注意深く加えた。反応混合物を3日間還流させた後、減圧濃縮した。残渣を水(400mL)で希釈し、酢酸エチル(6x100mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(400mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して褐色油状物を得た。ヘプタン/EtOAc (5:1、次に2:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して4-メチル-2-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸(42.5g、76%)を帯黄色油状物として得た。]
    [0369] 工程3
    4-メチル-2-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸エチルエステル

    4-メチル-2-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸(42.3g、139mmol)の無水エタノール(300mL)溶液に濃硫酸(95〜98%、9.0mL)を加え、溶液を終夜加熱還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を炭酸ナトリウム溶液(5%、300mL)で処理し、混合物を酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層をブライン(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。ヘプタン/EtOAc (10:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して4-メチル-2-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸エチルエステル(38.4g、83%)を帯黄色油状物として得た。]
    [0370] 工程4
    2-(4-アミノ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル

    4-メチル-2-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸エチルエステル(38.3g、115mmol)、塩化スズ(II)(87.2g、460 mmol)および水(16.6g、920mmol)のエタノール(500mL)懸濁液を4時間加熱還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(300mL)およびNaOH水溶液(1N、2.5L)で処理した。水層を酢酸エチル(3x600mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。ヘプタン/酢酸エチル(10:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して2-(4-アミノ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(31.1g、89%)を黄色油状物として得た。]
    [0371] 工程5
    2-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル

    硫酸(95〜98%、20.0mL)に2-(4-アミノ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(6.06g、20.0mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、水(30.0mL)を滴下した。NaNO2 (1.66g、24.0mmol)の水(12mL)溶液を滴下し、混合物をさらに20分間攪拌した。尿素のいくつかの結晶を加えて任意の過剰のNaNO2を分解した。硝酸銅(466g、2.00mol)の水(880mL)溶液を加えた後、Cu2O (2.86g、20.0mmol)を加えた。混合物を5分間撹拌し、ジエチルエーテル(1L)を加えた。有機抽出物をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。ヘプタン/酢酸エチル(20:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して2-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(2.20g、31%)を黄色油状物として得た。HRMS (DIP-CI-MS): C15H19NO5F3の計算値(M+H)+: 350.1215,実測値350.1240;]
    [0372] 工程6
    2-(4-シクロプロピルメトキシ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル

    2-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(2.66g、7.62mmol)、シクロプロパンメタノール(0.60g、8.38mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.40g、9.14mmol)の無水THF (32mL)溶液にアゾジカルボン酸ジエチル(トルエン中40重量%溶液、3.98g、9.14mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2日間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をTHF/ヘキサン(1:5、3x15mL)でトリチュレーション(trituration)した。一緒にした抽出物を減圧濃縮して得た黄色固体を、ヘプタン/酢酸エチル(60:1、次に10:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-(4-シクロプロピルメトキシ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(1.89g、61%)を無色油状物として得た。]
    [0373] 工程7
    2-(3-アミノ-4-シクロプロピルメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル

    2-(4-シクロプロピルメトキシ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(1.85g、4.59mmol)およびPd/C (1.85g)のエタノールおよび1N HCl (4.60mL)中混合物をParr装置中36psi H2下で水素化した。4時間後、反応混合物をCelite 521(登録商標)を通じて濾過した。濾液を減圧濃縮して黄色油状物を得た。残渣を炭酸ナトリウム水溶液(水100mL中3g)で処理し、得られた溶液を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得た褐色油状物を、ヘプタン/酢酸エチル(10:1→2:1)の勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して2-(3-アミノ-4-シクロプロピルメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(0.88g、51%)を薄桃色油状物として得た。]
    [0374] 工程8
    2-(4-シクロプロピルメトキシ-3-ヨード-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル

    p-トルエンスルホン酸一水和物(0.308g、1.62mmol)のアセトニトリル(2.3mL)溶液に2-(3-アミノ-4-シクロプロピルメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(0.20g、0.54mmol)を加えた。アミン塩の得られた懸濁液を氷浴中で冷却した。亜硝酸ナトリウム(0.0745g、1.08mmol)の水(0.32mL)溶液を滴下した後、KI(1.79g、10.8mmol)の水(2.0mL)溶液を加えた。反応混合物を氷浴中で1時間、次に室温で1時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。水(20mL)を加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液(1M)を加えてpHを8に調整した。酢酸エチル(20mL)を加えて抽出した。有機層をNa2S2O4水溶液(10%、20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して得た褐色油状物を、ヘプタン/酢酸エチル(30:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-(4-シクロプロピルメトキシ-3-ヨード-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(0.15g、57%)を帯黄色油状物として得た。]
    [0375] 工程9
    2-(6-シクロプロピルメトキシ-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル

    2-(4-シクロプロピルメトキシ-3-ヨード-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(0.14g、0.29mmol)、4-(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸(0.089g、0.47mmol)、Pd(dppf)Cl2 (0.023g、0.031mmol)および炭酸ナトリウム水溶液(2M、0.31mL、0.62mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中混合物を脱気し、100℃で10日間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水(30mL)および酢酸エチル(30mL)で処理した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。ヘプタン/酢酸エチル(100:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して得た無色油状物(0.11g)を、MeOH/H2O (5:1→20:3)で溶出するシリカゲル100 C18逆相上でのフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製して、2-(6-シクロプロピルメトキシ-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(0.05g、34%)を白色固体として得た。]
    [0376] 工程10
    2-(6-シクロプロピルメトキシ-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸

    2-(6-シクロプロピルメトキシ-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(0.04g、0.08mmol)およびKOH水溶液(1.4M、0.4mL)のエタノール(5mL)中混合物を室温で2日間攪拌した。溶媒を減圧除去した後、残渣を水(30mL)で希釈し、1N HClでpH 1に酸性化した後、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、終夜凍結乾燥させて所望のカルボン酸である2-(6-シクロプロピルメトキシ-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸(0.04g、100%)を白色固体として得た。融点148〜149℃; HRMS (ESI-TOF): C24H23O3F6Na2の計算値(M-H + 2 Na)+: 519.1341,実測値519.1366;

    HPLC純度: 95.2%, 保持時間=11.78分。]
    [0377] 実施例754
    2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン酸

    工程1
    2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン酸シクロプロピルメチル

    2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.2g、0.43mmol)のDME(無水、10mL)溶液に4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.1g、0.53mmol)、CsF (0.16g、1.05mmol)およびPd(PPh3)4 (0.015g、0.013mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を18時間還流させた(油浴、100℃)。水およびEtOAc(15mL/15mL)の混合物を加え、層を分離させた。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (60:1〜9:1)を使用するシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン酸シクロプロピルメチルを帯黄色油状物(0.18g、90%)として得た。]
    [0378] 工程2
    2-(4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-フェニル)-4-メチルペンタン酸

    2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン酸シクロプロピルメチル(0.14g、0.29mmol)をEtOH/H2O (9mL/1mL)の混合物に溶解させ、KOH (0.3g)を加えた。反応混合物を2時間還流させ、冷却後、溶媒を蒸発させた。次に、6N HClを加えてpHを5に調整し、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧蒸発させて無色油状物を得た。シリカゲルヘプタン-EtOAc (50:1〜9:1)上での勾配カラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン酸を白色固体(0.12g、定量)として得た。純粋部分(0.03g、25%);白色微結晶、融点=110〜111℃,]
    [0379] 実施例2959
    2-(4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸

    工程1
    2-(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-2-イソブチル-マロン酸ジエチルエステル

    2-イソブチルマロン酸ジエチルエステル(75.0g、0.35mol)のDMF(200mL)溶液に水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%、13.0g、0.57mol)を0℃で20分かけて加えた。反応混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、25℃に加温した。反応混合物を再度0℃に冷却し、2,4-ジフルオロニトロ-ベンゼン(50.0g、0.31mol)のDMF (150mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。冷却後、反応混合物を氷水(200mL)に注ぎ、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相を水(3x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧蒸発させて褐色油状物を得た。粗生成物(92.0g、82%)を精製せずに次の工程に使用した。]
    [0380] 工程2
    2-(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸

    2-(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-2-イソブチル-マロン酸ジエチルエステル(92.0g、0.26mol)をAcOH/H2O/H2SO4 (96%)(500mL/200mL/70mL)に溶解させ、反応混合物を24時間還流させた。冷却および蒸発後、水(300mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相を水(3x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧蒸発させて褐色油状物(61g、定量)を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。]
    [0381] 工程3
    2-(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル

    2-(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸(29.0g、0.12mmol)をEtOH (100mL)に溶解させ、H2SO4 (96%、5mL)を加えた。反応混合物を3時間還流させ、溶媒を蒸発させた。水(100mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和NaHCO3溶液(50mL)、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させて褐色油状物(31.0g、97%)を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。]
    [0382] 工程4
    2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル

    シクロプロピルメタノール(80.0g、1.11mol)をn-BuLi(ヘキサン中2.5M、9.1g、57mL、0.14mol)で、-15〜0℃の範囲の温度で処理した。反応混合物を25℃で1時間攪拌した。次に、2-(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステルのシクロプロピルメタノール(30mL)溶液を25℃で加え、反応混合物を16時間攪拌した。水(100mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相を水(3x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧蒸発させて得た褐色油状物を、ヘプタン-EtOAc(9:1〜4:1)の使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステルを黄色油状物(34.0g、93%)として得た。]
    [0383] 工程5
    2-(4-アミノ-3-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル

    2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(34.0g、94.2mmol)をAcOH (300mL)および水(20mL)に溶解させた。次に、Zn粉末(60.0g、923mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を1時間還流させ、冷却後、析出物を濾過した。溶媒を蒸発させ、水(150mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機相の乾燥を硫酸マグネシウムによって行った。溶媒を蒸発させて褐色油状物として得た粗生成物を、ヘプタン-EtOAcの使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-アミノ-3-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステルを黄色油状物(23g、75%)として得た。]
    [0384] 工程6
    2-(4-アミノ-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル

    2-(4-アミノ-3-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(16.3g、49.1mmol)をクロロホルム(200mL)に溶解させ、N-クロロスクシンイミド(5.3g、0.75当量、39.6mmol)を加えた。反応混合物を1時間還流させ、冷却後、10%炭酸カリウム溶液(100mL)で処理した。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて褐色油状物として得た粗生成物を、ヘプタン-EtOAcの使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-アミノ-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステルを黄色油状物(5g、36%)として得た。]
    [0385] 工程7
    2-(3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル

    2-(4-アミノ-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(5.0g、13.7mmol)をEtOH/H2O/H2SO4 (96%) (65mL/100mL/2.5mL)の混合物に溶解させ、反応混合物を0℃に冷却した。NaNO2 (0.95g、13.7mmol)の水(5mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を30分間攪拌した。KI(7.0g、42.2mmol)の水(20mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を50℃〜60℃に2.5時間加熱した。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出した。有機層を一緒にし、10%チオ硫酸ナトリウム溶液(30mL)、続いてブライン(30mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて得た粗褐色油状物を、ヘプタン-EtOAc (20:1〜9:1)の使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、2-(3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステルを黄色油状物(4.0g、62%)として得た。]
    [0386] 工程8
    2-(4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル

    2-(3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.27g、0.57mmol)のDME(無水、10mL)溶液に5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール(0.15g、0.61mmol)、CsF (0.2g、1.32mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.021g、0.029mmol、反応の完了には0.06mmolが必要！)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を18時間還流させた(油浴、100℃)。水/EtOAc(15mL/15mL)の混合物を加え、層を分離した。有機相をMgSO4で乾燥させた後、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (20:1〜9:1)を使用するシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、2-(4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.11g、41%)を帯黄色油状物として得た。]
    [0387] 工程9
    2-(4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸

    2-(4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.11g、0.23mmol)をEtOH/H2O (9mL/1mL)の混合物に溶解させ、KOH (0.1g、1.76mmol)を加えた。反応混合物を2時間還流させ、冷却後、溶媒を蒸発させた。次に、6N HClを加えてpHを5に調整し、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧蒸発させて2-(4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸を黄色油状物(0.068g、70%)として得た。]
    [0388] 実施例2995
    2-(4-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸

    工程1
    2-(4-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル

    2-(3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.18g、0.38mmol)のDME(無水、10mL)溶液に5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール(0.15g、0.57mmol)、CsF (0.14g、0.92mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.02g、0.027mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を18時間還流させた(油浴、100℃)。水およびEtOAc(15mL/15mL)の混合物を加え、層を分離させた。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (20:1〜9:1)の使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、2-(4-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.08g、50%)を黄色油状物として得た。]
    [0389] 工程2
    2-(4-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸

    2-(4-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.08g、0.19mmol)をEtOHおよびH2O (9mL/1mL)の混合物に溶解させ、KOH (0.1g、1.76mmol)を加えた。反応混合物を2時間還流させ、冷却後、溶媒を蒸発させた。次に、6N HClを加えてpHを5に調整し、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧蒸発させて2-(4-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸を黄色油状物(0.038g、55%)として得た。]
    [0390] 実施例1904
    2-(2-クロロ-6-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸

    工程1
    2-(2-クロロ-6-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル

    2-(3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.09g、0.19mmol)のDME(無水、10mL)溶液に4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.04g、0.2mmol)、CsF (0.07g、0.46mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.06g、0.08mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を18時間還流させた(油浴、100℃)。水およびEtOAc(15mL/15mL)の混合物を加え、層を分離させた。有機相をMgSO4で乾燥させた後、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (20:1〜9:1)の使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、2-(2-クロロ-6-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.063g、70%)を帯黄色油状物として得た。]
    [0391] 工程2
    2-(2-クロロ-6-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸

    2-(2-クロロ-6-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.06g、0.12mmol)をEtOHおよびH2O (9mL/1mL)の混合物に溶解させ、KOH (0.1g、1.76mmol)を加えた。反応混合物を2時間還流させ、冷却後、溶媒を蒸発させた。次に、6N HClを加えてpHを5に調整し、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧蒸発させて2-(2-クロロ-6-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸を帯黄色固体(0.046g、85%)として得た。融点= 115〜116℃。]
    [0392] 実施例3200
    2-(2,4'-ジクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸

    工程1
    2-(2,4'-ジクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル

    2-(3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.32g、0.67mmol)のDME(無水、20mL)溶液に4-クロロフェニルボロン酸(0.13g、0.83mmol)、CsF (0.24g、1.58mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.05g、0.07mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を18時間還流させた(油浴、100℃)。水およびEtOAc(15mL/15mL)の混合物を加え、層を分離させた。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (20:1〜9:1)の使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、2-(2,4'-ジクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.26g、87%)を帯黄色油状物として得た。]
    [0393] 工程2
    2-(2,4'-ジクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸

    2-(2,4'-ジクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.18g、0.36mmol)をEtOHおよびH2O (9mL/1mL)の混合物に溶解させ、KOH (0.2g、3.6mmol)を加えた。反応混合物を2時間還流させ、冷却後、溶媒を蒸発させた。次に、6N HClを加えてpHを5に調整し、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧蒸発させて2-(2,4'-ジクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸を帯黄色固体(0.15g、93%)として得た。融点= 52〜53℃。]
    [0394] 実施例3201
    4-メチル-2-(2,3',4'-トリクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-ペンタン酸

    工程1
    4-メチル-2-(2,3',4'-トリクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル

    2-(3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.53g、1.11mmol)のDME(無水、20mL)溶液に4-クロロフェニルボロン酸(0.25g、1.30mmol)、CsF (0.41g、2.70mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.24g、0.33mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を18時間還流させた(油浴、100℃)。水およびEtOAc(15mL/15mL)の混合物を加え、層を分離させた。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (20:1〜9:1)の使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、4-メチル-2-(2,3',4'-トリクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.37g、70%)を帯黄色油状物として得た。]
    [0395] 工程2
    4-メチル-2-(2,3',4'-トリクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-ペンタン酸

    4-メチル-2-(2,3',4'-トリクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.37g、0.75mmol)をEtOHおよびH2O (9mL/1mL)の混合物に溶解させ、KOH (0.2g、3.6mmol)を加えた。反応混合物を2時間還流させ、冷却後、溶媒を蒸発させた。次に、6N HClを加えてpHを5に調整し、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧蒸発させて4-メチル-2-(2,3',4'-トリクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-ペンタン酸を白色固体(0.30g、90%)として得た。融点= 118〜119℃。]
    [0396] 実施例1976
    2-[2,6-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-4-メチル-ペンタン酸

    工程1
    5-フルオロ-2-ニトロ-1,3-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゼン

    2,2,2-トリフルオロエタノール(28.2g、282.0mmol)のトルエン(120mL)溶液にn-BuLi(ヘキサン中1.6M、8.0g、80mL、125.0mmol)を0℃で加え、反応混合物を25℃に加温した。1,3,5-トリフルオロニトロベンゼン(10.0g、56.5mmol)のトルエン(50mL)溶液を滴下した。反応混合物を30時間還流させた後、水(100mL)に注いだ。反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させて5-フルオロ-2-ニトロ-1,3-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゼンを褐色油状物(18.0g、95%)として得た。生成物を精製せずに次の工程に使用した。]
    [0397] 工程2
    2-[4-ニトロ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-マロン酸ジエチルエステル

    マロン酸ジエチル(18.0g、114.9mmol)のDMF(50mL)溶液に水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%、3.0g、125.0mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、5-フルオロ-2-ニトロ-1,3-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゼン(18.0g、53.4mmol)のDMF (30mL)溶液を滴下した。反応混合物を100℃で24時間加熱した。冷却後、反応混合物を水(300mL)に注ぎ、EtOAc (3x50ml)で抽出した。一緒にした有機相を水(3x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧蒸発させて2-[4-ニトロ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-マロン酸ジエチルエステルを褐色油状物(20.8g、80%)として得た。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。]
    [0398] 工程3
    [4-ニトロ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル

    粗2-[4-ニトロ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-マロン酸ジエチルエステル(20.8g、43.6mmol)をAcOH/12N HCl (150mL/150mL)の混合物に溶解させ、反応混合物を16時間還流させた。溶媒を蒸発させ、水(100mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出した。有機層を一緒にし、水(3x100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させて得た褐色固体をヘプタン/Et2O (100mL/100mL)の混合物で洗浄して[4-ニトロ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステルを固体(10.0g、57%)として得た。]
    [0399] 工程4
    [4-アミノ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル

    [4-ニトロ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル(10.0g、24.7mmol)をEtOH (200mL)に溶解させ、Pd-C触媒(10%、1g)の存在下、50psi、25℃で16時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて得た粗褐色油状物を、ヘプタン-EtOAcの使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、[4-アミノ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステルを黄色油状物(8.3g、90%)として得た。]
    [0400] 工程5
    [4-ヨード-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル

    [4-アミノ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル(7.1g、18.9mmol)をMeCN (50mL)に溶解させ、p-TsOHxH2O (11.0g、57.9mmol)を加えた。反応混合物を-15℃に冷却し、水(1mL)中NaNO2 (1.6g、23.2mmol)を加えた。反応混合物を-15℃で0.5時間攪拌した後、KI(15.0g、93.8mmol)の水(10mL)溶液を加えた。反応混合物を-15℃でさらに0.5時間攪拌し、1N NaHCO3溶液で反応停止させてpH 9〜10にした。10% NaHSO3溶液(20mL)の添加後、反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて得た粗褐色油状物(9.0g)を、ヘプタン-EtOAc (9:1〜3:1)で溶出するシリカゲル上での勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、[4-ヨード-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステルを白色固体(3.8g、41%)として得た。]
    权利要求:

    請求項1
    以下式IまたはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩；式中：Aは、CO2Hであり；R1およびR2は、独立して、以下より選択され：(a) H、(b) F、(c) OH、(d) OR6、(e) SR6、(f) NHR7、(g) N(R7)2、(h) NHC(O)R6、(i) NHCO2R6、(j) (C2-C6)アルキル、(k) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(l) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断されているC1-C6アルキル、(m) (C3-C7)シクロアルキル、(n) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(o)ヘテロシクロアルキルアルキル（heterocycloalkylalky）、および(p) (CH2)nQ、ここで、n＝0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオおよびアルキルスルホニルより選択される3個までの基で独立して置換されていてもよく、ここで、R1およびR2の各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、またはC1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく、但し、R1およびR2の両方ともがHということはなく、またはR1およびR2は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよいC1-C4アルキル置換基を有していてもよく、またはR1およびR2は、それらが結合されている炭素と一緒になって、R20およびR21で置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、各シクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく；R6は、以下より選択され：(a) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)、または-S(O)2-基によって独立して中断されていてもよいC1-C6アルキル、(b) (C3-C7)シクロアルキル、(c) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(d) ヘテロシクロアルキルアルキルおよび(e) (CH2)nQ、ここで、n＝0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオおよびアルキルスルホニルより選択される3個までの基で独立して置換されていてもよく；各R7は、独立して、C1-C6アルキル、アルコキシエチル、(C3-C7)シクロアルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよび(CH2)nQより選択され、ここで、n＝0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオ、アルキルスルホニルより独立して選択される3個までの基で置換されていてもよく；または、2つのR7が同一のNへ結合されておりかつ両方ともアルキルである場合、それらは、一緒になって、O、S、N(H)またはN-アルキルを含有してもよい5員または6員環を形成し得；Xは、結合、または-O-、-OCH2-、-OCH(R7)-、-CH(R7)O-、-OCH2CH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-S-、-SCH2-、CH2S-、-CH2SCH2-、-C(O)NH-、-C(O)N(R7)-、-NHC(O)-、-N(R7)C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R7)-、-N(H)S(O)2-、-N(R7)S(O)2-より選択される二価連結基であり、ここで、式IおよびII中におけるR3への二価連結基Xの結合ポイントは、右側にあり；Yは、結合、または-O-、-OCH2-、-OCH(R7)、CH(R7)O--OCH2CH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-S-、-SCH2-、CH2S-、-CH2SCH2-、-C(O)NH-、-C(O)N(R7)-、-NHC(O)-、-N(R7)C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R7)-、-N(H)S(O)2-、-N(R7)S(O)2-より選択される二価連結基であり、ここで、式IおよびII中におけるR4への二価連結基Yの結合ポイントは、右側にあり；R3は、以下より選択され：(a) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-基によって独立して中断されていてもよいC1-C7アルキル、(b) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(c) ヘテロシクロアルキルアルキル、ならびに(d) Z、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される3〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよく；R4は、以下より選択され：(a) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断さていてもよいC1-C7アルキル基、(b) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(c) ヘテロシクロアルキルアルキル、ならびに(d) Z、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよく；R5は、以下より選択され：NO2、NH2、アリール、ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシ、SR6、S(O)2R6もしくはS(O)2N(R7)2、(C1-C4)アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、-O(C0-C3アルキル)(C3-C7)シクロアルキル、および(C2-C4)アルキニル、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく、但し、R3およびR4の一方または両方がZである。
    請求項2
    以下式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、および式IXより選択される式を有する、請求項1記載の化合物：。
    請求項3
    式IIIを有する、請求項2記載の化合物。
    請求項4
    式IVを有する、請求項2記載の化合物。
    請求項5
    式Vを有する、請求項2記載の化合物。
    請求項6
    式VIを有する、請求項2記載の化合物。
    請求項7
    式VIIを有する、請求項2記載の化合物。
    請求項8
    式VIIIを有する、請求項2記載の化合物。
    請求項9
    式IXを有する、請求項2記載の化合物。
    請求項10
    R1およびR2が、独立して、以下より選択され：(a) H、(b) F、(c) OH、(d) OR6、(e) SR6、(f) NHR7、(g) N(R7)2、(h) NHC(O)R6、(i) NHCO2R6、(j) (C2-C6)アルキル、(k) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(l) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断されているC1-C6アルキル、(m) (C3-C7)シクロアルキル、(n) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(o)ヘテロシクロアルキルアルキル（heterocycloalkylalky）および(p) (CH2)nQ、ここで、n＝0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオおよびアルキルスルホニルより選択される3個までの基で独立して置換されていてもよく；ここで、R1およびR2の各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく、但し、R1およびR2の両方ともがHということはない、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
    請求項11
    R1およびR2が、独立して、H、OR6、SR6、(C2-C6)アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより選択され、但し、R1およびR2の両方ともがHということはない、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
    請求項12
    R1およびR2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、これが、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシルまたはオキソで独立して置換されていてもよいC1-C4アルキル置換基を有していてもよい、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
    請求項13
    R1およびR2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、R20およびR21で置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、各シクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
    請求項14
    R20およびR21が、同一の炭素へ結合されている、請求項1〜9および13のいずれか一項記載の化合物。
    請求項15
    R1およびR2が、独立して、H、(C2-C6)アルキル、および(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより選択され、但し、R1およびR2の両方ともがHということはなく、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
    請求項16
    R1およびR2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、1つまたは複数のハロまたはC1-C4アルキルで独立して置換されていてもよい3〜7員のシクロアルキル環を形成する、請求項1〜9および12のいずれか一項記載の化合物。
    請求項17
    R1およびR2が、独立して、H、(C2-C6)アルキル、および(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより選択され、但し、R1およびR2の両方ともがHということはない、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
    請求項18
    R3が、1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-基によって独立して中断されたC1-C7アルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
    請求項19
    R4が、1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断されたC1-C7アルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
    請求項20
    R3が、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
    請求項21
    R4が、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
    請求項22
    R3が、(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
    請求項23
    R4が、(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
    請求項24
    R3がZであり、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される3〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよい、請求項1〜19および21のいずれか一項記載の化合物。
    請求項25
    R4がZであり、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよい、請求項1〜20および22のいずれか一項記載の化合物。
    請求項26
    Zが単環式である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
    請求項27
    Zが二環式である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
    請求項28
    Zがアリール基である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
    請求項29
    Zが置換されていてもよいフェニルである、請求項28記載の化合物。
    請求項30
    Zがヘテロアリール基である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
    請求項31
    Xが、結合、ならびに-O-、-OCH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH2O-、-S-、-SCH2-、およびCH2S-より選択される二価連結基より選択され、ここで、式I、II、IV、VおよびVIII中におけるR3への二価連結基Xの結合ポイントは、右側にある、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
    請求項32
    Yが、結合、ならびに-O-、-OCH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH2O-、-S-、-SCH2-、およびCH2S-より選択される二価連結基より選択され、ここで、式I、II、III、VI、VIIおよびIX中におけるR3への二価連結基Xの結合ポイントは、右側にある、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
    請求項33
    Yが-O-である、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
    請求項34
    Yが-S-である、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
    請求項35
    Yが結合である、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
    請求項36
    Xが-O-である、請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物。
    請求項37
    Xが-S-である、請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物。
    請求項38
    Xが結合である、請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物。
    請求項39
    R5が、NO2、NH2、F、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシ、-O(C0-C3アルキル)(C3-C7)シクロアルキル、(C1-C4)アルキルであり、ここで、各アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、およびC1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい、請求項1〜38のいずれか一項記載の化合物。
    請求項40
    R5が、NO2、NH2、F、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシ、-O(C0-C3アルキル)(C3-C7)シクロアルキル、(C1-C4)アルキルであり、ここで、各アルキルは、ハロで独立して一回または複数回置換されていてもよい、請求項1〜38のいずれか一項記載の化合物。
    請求項41
    R5が、F、Cl、C1-C4アルコキシ、(C1-C4)アルキルより選択され、ここで、各アルキルは、ハロで独立して複数回置換されていてもよい、請求項1〜38のいずれか一項記載の化合物。
    請求項42
    R1およびR2の一方が、置換されていてもよい(C2-C6)アルキルである、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
    請求項43
    R1およびR2の一方が、置換されていてもよい(C3-C6)アルキルである、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
    請求項44
    R1およびR2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成する、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
    請求項45
    R1およびR2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、R20およびR21で同一の炭素上において置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成する、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
    請求項46
    R1およびR2の一方が、(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルである、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
    請求項47
    R1およびR2の一方が、(C3-C7)シクロアルキルである、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
    請求項48
    R1がHである、請求項1〜47のいずれか一項記載の化合物。
    請求項49
    R1およびR2が、Hでない場合、非置換であり、但し、R1およびR2がそれらが結合されている炭素と一緒にC3-C7環を形成する場合を除き、該環は、それら自体は非置換であるR20およびR21で置換され得る、請求項1〜48のいずれか一項記載の化合物。
    請求項50
    Zが、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、SR6、NHR7、N(R7)2CO2H、CO2R6またはCOR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
    請求項51
    Zが、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6またはSR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
    請求項52
    Zが、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、C1-C4アルコキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6またはSR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
    請求項53
    Zが、ハロゲン、C1-C6アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、CF3、C1-C4アルコキシ、またはSR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
    請求項54
    Zが、F、Cl、C1-C3アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、CF3、C1-C4アルコキシ、S-(C1-C4)アルキルまたはS-(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
    請求項55
    Zが、F、Cl、C1-C3アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、CF3、C1-C4アルコキシ、またはS-(C1-C3)アルキルより独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
    請求項56
    Zが、CF3、OCF3、OCH2CF3、F、Cl、SMe、Me、Etまたはi-Prより独立して選択される3個までの置換基で置換されている、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
    請求項57
    Zが、CF3、OCF3、OCH2CF3、F、Cl、SMe、Me、EtまたはiPrで一回置換されている、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
    請求項58
    Zが4-置換フェニルである、請求項1〜26、28〜29および31〜57のいずれか一項記載の化合物。
    請求項59
    実施例100〜3217より選択される化合物。
    請求項60
    請求項1〜59のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的組成物。
    請求項61
    有効量の請求項60記載の薬学的組成物を患者へ投与する工程を含む、神経変性障害を治療する方法。
    請求項62
    障害がアルツハイマー病である、請求項61記載の方法。
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    AU2008345573A1|2009-07-09|
    US8664249B2|2014-03-04|
    RU2010129918A|2012-01-27|
    US20090299072A1|2009-12-03|
    AU2008345573B2|2013-12-19|
    CA2710477A1|2009-07-09|
    WO2009086277A1|2009-07-09|
    US20140364641A1|2014-12-11|
    US20120295981A1|2012-11-22|
    EP2234954A1|2010-10-06|
    US20130165486A1|2013-06-27|
    US8367863B2|2013-02-05|
    RU2527177C2|2014-08-27|
    KR20100135711A|2010-12-27|
    US8217064B2|2012-07-10|
    CN101945848A|2011-01-12|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    JPH08253448A|1994-12-09|1996-10-01|Bayer Ag|複素環式置換基を有するオキシ−フエニル−（フエニル）グリシノールアミド|
    JPH11246507A|1997-12-04|1999-09-14|F Hoffmann La Roche Ag|Ｎ−（カルバミイミドイルフェニル）グリシンアミド誘導体、その製造方法およびそれを含む医薬製剤|
    JP2004517851A|2000-12-27|2004-06-17|バイエルアクチェンゲゼルシャフト|甲状腺受容体のリガンドとしてのインドール誘導体|
    US20030105078A1|2001-03-12|2003-06-05|Helmut Haning|Diphenyl derivatives|
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    WO2004064771A2|2003-01-14|2004-08-05|Merck & Co., Inc.|Geminally di-substituted nsaid derivatives as abeta 42 lowering agents|
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    US3860640A|1972-04-12|1975-01-14|Nippon Shinyaku Co Ltd|3-alkoxy-5-substituted phenylacetic acids|
    JPS5145585B2|1972-12-11|1976-12-04|||
    GB2051043A|1979-03-30|1981-01-14|Sterwin Ag|2-Carbamoylphenyl aromatic- carboxylate esters|
    US4443631A|1979-12-19|1984-04-17|The Upjohn Company|Selective halogenation of 2-fluoroaniline|
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    JPH0514742B2|1984-10-22|1993-02-25|Toshiba Silicone||
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    EP0415889A3|1989-09-01|1991-08-28|Ciba-Geigy Ag|Anthelmintic agent|
    EP0434517A3|1989-12-20|1991-10-16|Rhone-Poulenc Chimie|Process for the preparation of mono- or poly-alkoxylated aromatic compounds|
    GB2253624A|1991-01-30|1992-09-16|Ici Plc|Pyrimidine fungicides|
    GB2255092A|1991-04-23|1992-10-28|Ici Plc|1,2,3-triazine fungicides|
    DE4225922A1|1992-08-05|1994-02-10|Bayer Ag|Verwendung von Salzen mehrbasiger organischer Säuren mit mehrwertigen Kationen als Dispergiermittel für wäßrige Dispersionen und wäßriger Dispersionen, die derartige Dispergiermittel enthalten|
    DE4239150A1|1992-11-20|1994-05-26|Thomae Gmbh Dr K|O-Acyl-4-phenyl-cyclohexanole, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung|
    US5281617A|1993-02-05|1994-01-25|Cortech, Inc.|N-succinimidyl and N-phthalimidyl esters of 2-phenylalkanoic acid derivatives as inhibitors of human leukocyte elastase|
    JPH06287578A|1993-04-06|1994-10-11|Asahi Chem Ind Co Ltd|含フッ素芳香族潤滑オイル|
    EP0706508A1|1993-06-30|1996-04-17|The Wellcome Foundation Limited|Anti-atherosclerotic diaryl compounds|
    DE69409391T2|1993-09-09|1998-10-29|Procter & Gamble|Automatisches geschirrspülen mit alkoxy- oder aryloxyamidtensid|
    JP3598327B2|1994-03-10|2004-12-08|東ソ−・エフテック株式会社|芳香族フッ素化合物の製造方法|
    DE4411682A1|1994-04-05|1995-10-12|Hoechst Schering Agrevo Gmbh|Verfahren zur Herstellung von Carboxy-arensulfonsäuren und deren Carbonsäurederivaten|
    US5444050A|1994-04-29|1995-08-22|Texas Biotechnology Corporation|Binding of E-selectin or P-selectin to sialyl Lewisx or sialyl-Lewisa|
    JPH083173A|1994-06-17|1996-01-09|Idemitsu Kosan Co Ltd|硼素含有置換ヒドロキシ芳香族カルボン酸エステル誘導体、その製造方法及び該エステル誘導体の用途|
    US5496855A|1995-01-27|1996-03-05|Smithkline Beecham Corp.|Anti-inflammatory compounds|
    FR2736053B1|1995-06-28|1997-09-19|Sanofi Sa|Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines|
    DE69608804T2|1995-06-29|2000-11-02|Texas Biotechnology Corp|Di- und trivalente kleine moleküle als selektininhibitoren|
    DE19530205A1|1995-08-17|1997-02-20|Bayer Ag|Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven l-Aryl-alkylaminen|
    DE19530204A1|1995-08-17|1997-02-20|Bayer Ag|Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven l-Aryl-alkylaminen|
    AU712607B2|1996-02-02|1999-11-11|Merck & Co., Inc.|Method of treating diabetes and related disease states|
    AT262334T|1996-02-02|2004-04-15|Merck & Co Inc|Antidiabetisches mittel|
    WO1997028115A1|1996-02-02|1997-08-07|Merck & Co., Inc.|Antidiabetic agents|
    AT236137T|1996-02-02|2003-04-15|Merck & Co Inc|Heterocyclische verbindungen als antidiabetische mittel und für die behandlung von fettleibigkeit|
    AU1856997A|1996-02-02|1997-08-22|Merck & Co., Inc.|Method for raising hdl cholesterol levels|
    DE19615263A1|1996-04-18|1997-10-23|Bayer Ag|Benzyloxy-substituierte Phenylglycinolamide|
    AU721130B2|1996-06-28|2000-06-22|Merck & Co., Inc.|Fibrinogen receptor antagonists|
    AU6024998A|1997-01-15|1998-08-07|Glycomed Incorporated|Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof|
    US6861448B2|1998-01-14|2005-03-01|Virtual Drug Development, Inc.|NAD synthetase inhibitors and uses thereof|
    US6362371B1|1998-06-08|2002-03-26|Advanced Medicine, Inc.|β2- adrenergic receptor agonists|
    JP2002521373A|1998-07-24|2002-07-16|バイエルアクチェンゲゼルシャフト|置換されたベンゾイルシクロヘキサンジオン類|
    US6072073A|1998-08-21|2000-06-06|Yale University|Carbonyl arylations and vinylations using transition metal catalysts|
    US5962743A|1998-11-12|1999-10-05|Catalytica Pharmaceuticals, Inc.|Process for preparing acylaromatic compounds|
    AT238287T|1998-11-23|2003-05-15|Janssen Pharmaceutica Nv|6-azauracilderivate als il-5 inhibitoren|
    US6348627B1|1999-01-27|2002-02-19|Dow Agrosciences Llc|Aryl and heteroarylcyclopropyl oxime ethers and their use as fungicides|
    GB9927056D0|1999-11-17|2000-01-12|Karobio Ab|Thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders|
    US6262832B1|1999-12-03|2001-07-17|Gentex Corporation|Anodic electrochromic materials having a solublizing moiety|
    US6710906B2|1999-12-03|2004-03-23|Gentex Corporation|Controlled diffusion coefficient electrochromic materials for use in electrochromic mediums and associated electrochromic devices|
    IT1317826B1|2000-02-11|2003-07-15|Dompe Spa|Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.|
    AU2001283345B2|2000-08-17|2005-03-24|Merck Sharp & Dohme Corp.|Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity|
    TWI258469B|2001-03-19|2006-07-21|Dainippon Pharmaceutical Co|Aryl-substituted alicyclic compounds and pharmaceutical composition containing the same|
    WO2002081428A1|2001-03-30|2002-10-17|Eisai Co., Ltd.|Benzene compound and salt thereof|
    DE10142336A1|2001-08-30|2003-03-20|Bayer Cropscience Ag|Selektive Herbizide enthaltend ein Tetrazolinon-Derivat|
    FR2830861A1|2001-10-15|2003-04-18|Rhodia Chimie Sa|Procede de preparation de composes mandeliques et derives|
    US20030092774A1|2001-10-17|2003-05-15|Parkinson Thomas M.|Methods for treating neoplastic, angiogenic, vascular, fibroblastic, and/or immunosuppressive iregularities of the eye and/or joint via administration of combretastatin based medicaments, and iontophoretic devices for delivering combretastatin based medicaments|
    WO2003042153A1|2001-11-15|2003-05-22|Kumiai Chemical Industry Co., Ltd.|Difluoroalkene derivative and pest control agent containing the same|
    US20030207924A1|2002-03-07|2003-11-06|Xue-Min Cheng|Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation|
    US20040167165A1|2003-01-16|2004-08-26|Geetha Shankar|Methods of treating conditions associated with an Edg-7 receptor|
    JP4612621B2|2003-01-17|2011-01-12|トポターゲットユーケーリミテッド|Ｈｄａｃ阻害剤としてのエステル又はケトン結合を含むカルバミン酸化合物|
    KR101088272B1|2003-02-21|2011-11-30|키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.|신경 퇴행성 질환의 치료를 위한 1-페닐알캔카복실산추출물|
    CA2519939A1|2003-03-26|2004-10-14|Merck & Co., Inc.|Bicyclic piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists|
    US20040220259A1|2003-04-04|2004-11-04|Yu Ruey J.|Topical treatment of dermatological disorders associated with reactive or dilated blood vessels|
    US7244763B2|2003-04-17|2007-07-17|Warner Lambert Company Llc|Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation|
    SE0301232D0|2003-04-25|2003-04-25|Astrazeneca Ab|Novel use|
    WO2004096747A1|2003-04-28|2004-11-11|Basf Aktiengesellschaft|Process for the separation of palladium catalyst from crude reaction mixtures of aryl acetic acids obtained by carbonylation|
    JP4847868B2|2003-05-14|2011-12-28|ニューロジェネティックファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド|Compounds and their use in the regulation of amyloid beta|
    EP1484304A1|2003-05-28|2004-12-08|Dainippon Ink And Chemicals, Inc.|Process for the preparation of fluorophenylalkylene acid derivatives|
    WO2005000309A2|2003-06-27|2005-01-06|Ionix Pharmaceuticals Limited|Chemical compounds|
    WO2005035551A2|2003-10-08|2005-04-21|Incyte Corporation|Inhibitors of proteins that bind phosphorylated molecules|
    JP2007508382A|2003-10-14|2007-04-05|イーライリリーアンドカンパニー|Ｐｐａｒモジュレータとしてのフェノキシエーテル誘導体|
    JPWO2005054213A1|2003-12-02|2007-12-06|塩野義製薬株式会社|ペルオキシソーム増殖活性化受容体アゴニスト活性を有するイソキサゾール誘導体|
    CA2549119A1|2003-12-03|2005-06-16|Merck & Co., Inc.|1-alkyl-3-thio-substituted indole-2-alkynoic acids useful for the treatment for alzheimer's disease and related conditions|
    SE0303396D0|2003-12-16|2003-12-16|Astrazeneca Ab|Chemical compounds|
    JP2007515484A|2003-12-22|2007-06-14|イーライリリーアンドカンパニー|トリアゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾール誘導体のｐｐａｒ修飾物質|
    JP2007526324A|2004-03-02|2007-09-13|スミスクライン・ビーチャム・コーポレイションＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅＢｅｅｃｈａｍＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ|Ａｋｔ活性のある阻害剤|
    GB0405033D0|2004-03-05|2004-04-07|Karobio Ab|Novel pharmaceutical compositions|
    CN1938286A|2004-03-29|2007-03-28|默克公司|作为11－β－羟甾类脱氢酶－1抑制剂的二芳基三唑|
    SE0400925D0|2004-04-06|2004-04-06|Astrazeneca Ab|Chemical compounds|
    CN1562926A|2004-04-14|2005-01-12|南开大学|新型螺环双膦配体及其在不对称催化氢化中的应用|
    GB0410238D0|2004-05-07|2004-06-09|Merck Sharp & Dohme|Therapeutic agents|
    WO2005110963A1|2004-05-19|2005-11-24|Cellzome Ag|-carboxylic acids and derivatives thereof and their use in therapy|
    EP1604970A1|2004-05-19|2005-12-14|Cellzome Ag|2--carboxylic acids of gamma-secretase-modulating activity|
    NZ551144A|2004-05-26|2009-12-24|Eisai R&D Man Co Ltd|Cinnamide compound|
    US20080255111A1|2004-07-02|2008-10-16|Sankyo Company Limited|Tissue Factor Production Inhibitor|
    WO2006020358A2|2004-07-27|2006-02-23|Smithkline Beecham Corporation|Novel biphenyl compounds and their use|
    WO2006021441A1|2004-08-25|2006-03-02|Cellzome Ag|Biphenyl-carboxylic acids and derivatives thereof and their use in therapy|
    SA05260265A|2004-08-30|2005-12-03|استرازينيكا ايه بي|مركبات جديدة|
    EP1809601B1|2004-10-04|2014-09-10|Manfredi, John|Compounds for alzheimer's disease|
    GB0422057D0|2004-10-05|2004-11-03|Astrazeneca Ab|Novel compounds|
    US20060081819A1|2004-10-14|2006-04-20|Yi Li|Modified electrically conductive adhesives|
    HN2005000795A|2004-10-15|2010-08-19|Aventis Pharma Inc|Pirimidinas como antagonistas del receptor de prostaglandina d2|
    EP1650183A1|2004-10-21|2006-04-26|Cellzome Ag| acetic acids and derivatives thereof and their use in therapy|
    GB0423356D0|2004-10-21|2004-11-24|Merck Sharp & Dohme|Therapeutic agents|
    DE602005019602D1|2004-10-26|2010-04-08|Eisai R&D Man Co Ltd|Amorphe form einer zimtsäureamidverbindung|
    EP1657232A1|2004-11-05|2006-05-17|Cellzome Ag|Use of S-enantiomers of alpha-sustituted aryl acetic acids for the prevention of Alzheimer's disease|
    AR052886A1|2005-01-26|2007-04-11|Arena Pharm Inc|Procedimientos para preparar fenilpirazol ureas sustituidas y para la obtencion de sus intermediarios de sintesis|
    WO2006096405A2|2005-03-04|2006-09-14|Alsgen, Inc.|Treatment of amyotrophic lateral sclerosis with pyrimethamine and analogues|
    US20070135437A1|2005-03-04|2007-06-14|Alsgen, Inc.|Modulation of neurodegenerative diseases|
    MX2007013939A|2005-05-10|2008-01-11|Hoffmann La Roche|DIACILGLICEROL ACILTRANSFERASA INHIBITORS.|
    JP2008540626A|2005-05-19|2008-11-20|アステックス、セラピューティックス、リミテッドＡｓｔｅｘＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＬｉｍｉｔｅｄ|医薬化合物|
    EP1937632A1|2005-10-06|2008-07-02|Astra Zeneca AB|Novel compounds|
    BRPI0618335A2|2005-11-07|2011-08-23|Irm Llc|compostos e composições como moduladores de ppar|
    RU2008122547A|2005-11-07|2009-12-20|Айрм Ллк |Соединения и композиции как модуляторы арпп |
    TW200804290A|2005-11-15|2008-01-16|Astrazeneca Ab|Compounds and uses thereof|
    US20090048448A1|2005-11-18|2009-02-19|Ikuo Kushida|Salts of cynnamide compound or solvates thereof|
    EP1950211A4|2005-11-18|2011-08-31|Eisai R&D Man Co Ltd|Process for production of cinnamamide derivative|
    US20070117839A1|2005-11-24|2007-05-24|Eisai R&D Management Co., Ltd.|Two cyclic cinnamide compound|
    NZ593074A|2005-12-21|2012-04-27|Vertex Pharma|sulfonamide-pyrrolidone derivatives as Modulators of Ion Channels|
    WO2007102580A1|2006-03-09|2007-09-13|Eisai R & D Management Co., Ltd.|多環式シンナミド誘導体|
    AU2007230991A1|2006-03-22|2007-10-04|Syndexa Pharmaceuticals Corporation|Compounds and methods for treatment of disorders associated with ER stress|
    GB0606015D0|2006-03-28|2006-05-03|Merck Sharp & Dohme|therapeutic agents|
    GB0606985D0|2006-04-07|2006-05-17|Merck Sharp & Dohme|Therapeutic agents|
    DE602006009764D1|2006-04-21|2009-11-26|Cellzome Ltd|Terphenylderivate zur Alzheimerbehandlung|
    ES2328616T3|2006-04-21|2009-11-16|Cellzome Limited|Acidos bifenil carboxilicos sustituidos y sus derivados.|
    AU2007245435A1|2006-04-26|2007-11-08|Merck & Co., Inc.|Piperidines and related compounds for treatment of Alzheimer's disease|
    MX2008014854A|2006-05-24|2008-12-05|Lilly Co Eli|FXR ANTAGONISTS|
    CA2651373A1|2006-05-24|2007-12-06|Eli Lilly And Company|Compounds and methods for modulating fxr|
    EP1882475A1|2006-07-26|2008-01-30|Novartis AG|Method of treating disorders mediated by the fibroblast growth factor receptor|
    AR062095A1|2006-07-28|2008-10-15|Eisai R&D Man Co Ltd|Profarmaco de compuesto cinamida|
    PE20080668A1|2006-08-30|2008-07-17|Novartis Ag|Compuestos heterociclicos como inhibidores de la cinasa-2 de proteina activada por cinasa de proteina activada por mitogeno|
    WO2008039882A1|2006-09-30|2008-04-03|Sanofi-Aventis U.S. Llc|A combination of niacin and a prostaglandin d2 receptor antagonist|
    US20080207900A1|2007-02-28|2008-08-28|Teiji Kimura|Two cyclic oxomorphorin derivatives|
    WO2008137102A2|2007-05-04|2008-11-13|Torreypines Therapeutics, Inc.|Methods of modulating amyloid beta and compounds useful therefor|
    TWI519508B|2007-06-12|2016-02-01|Achaogen Inc|抗菌劑|
    US20090004508A1|2007-06-14|2009-01-01|Daicel Chemical Industries, Ltd.|Thin-film materials, thin films and producing method thereof|
    WO2009067493A2|2007-11-19|2009-05-28|Envivo Pharmaceuticals, Inc.|1,3,5 tri-subtituted benzenes for treatment of alzheimer's disease and other disorders|
    EP2231671B1|2007-12-13|2013-04-24|Vertex Pharmaceuticals Incorporated|Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator|
    RU2527177C2|2007-12-20|2014-08-27|Энвиво Фармасьютикалз, Инк.|Четырехзамещенные бензолы |
    US7897631B2|2008-04-21|2011-03-01|North Carolina State University|Inhibition and dispersion of bacterial biofilms with imidazole-triazole derivatives|
    CN105152919A|2008-07-28|2015-12-16|赛丹思科大学|用于治疗代谢疾病的化合物|
    EP2177510A1|2008-10-17|2010-04-21|Universität des Saarlandes|Allosteric protein kinase modulators|
    WO2010070076A1|2008-12-19|2010-06-24|Crystax Pharmaceuticals, S.L.|Alkanoic acid derivatives and their therapeutic use as hdac inhibitors|
    WO2010086613A1|2009-01-30|2010-08-05|Betagenon Ab|Compounds useful as inhibitors as ampk|
    DE102009015697A1|2009-03-31|2010-10-07|Markus Dr. Heinrich|Verfahren zur Arylierung von ringsubstituierten Phenolen und Phenylethern|
    JP5767631B2|2009-05-07|2015-08-19|グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング|バニロイド受容体リガンドとしての置換された芳香族カルボキサミドおよび尿素誘導体|
    RU2553392C2|2009-05-07|2015-06-10|Грюненталь Гмбх|Замещенные фенилмочевины и фениламиды в качестве лигандов ваниллоидных рецепторов|
    WO2010138901A1|2009-05-29|2010-12-02|Biogen Idec Ma Inc|Carboxylic acid-containing compounds, derivatives thereof, and related methods of use|
    WO2010148422A1|2009-06-25|2010-12-29|Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research|Compounds and methods for treating parasitic infestations|
    WO2011041686A1|2009-10-01|2011-04-07|Mount Sinai School Of Medicine Of New York University|Human type 1 taste receptor subunit 3 modulators and methods of using same|
    WO2011079315A1|2009-12-23|2011-06-30|The Scripps Research Institute|Tyrosine bioconjugation through aqueous ene-like reactions|
    CA2800143A1|2010-05-21|2011-11-24|The Trustees Of Columbia University In The City Of New York|Selective hdac inhibitors|
    US8470828B2|2010-07-06|2013-06-25|Hoffmann-La Roche Inc.|Anellated pyridine compounds|
    US8906943B2|2010-08-05|2014-12-09|John R. Cashman|Synthetic compounds and methods to decrease nicotine self-administration|WO2008144768A1|2007-05-21|2008-11-27|Creighton University|Bite blocks|
    WO2009067493A2|2007-11-19|2009-05-28|Envivo Pharmaceuticals, Inc.|1,3,5 tri-subtituted benzenes for treatment of alzheimer's disease and other disorders|
    RU2527177C2|2007-12-20|2014-08-27|Энвиво Фармасьютикалз, Инк.|Четырехзамещенные бензолы |
    UY34305A|2011-09-01|2013-04-30|Novartis Ag|Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar|
    WO2013106328A1|2012-01-09|2013-07-18|Envivo Pharmaceuticals, Inc.|Tetrasubstituted benzenes for treatment of early onset alzheimer's disease|
    WO2013106678A1|2012-01-12|2013-07-18|Envivo Pharmaceuticals, Inc.|Tetrasubstituted benzenes|
    US9073921B2|2013-03-01|2015-07-07|Novartis Ag|Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives|
    WO2014159811A1|2013-03-13|2014-10-02|Patricia Oliver|Salts and polymorphs of a compound|
    WO2014159814A1|2013-03-13|2014-10-02|Patricia Oliver|Formulations and tablets for treatment or prevention of neurological disorders|
    WO2015109109A1|2014-01-15|2015-07-23|Forum Pharmaceuticals Inc.|Fused morpholinopyrimidines and methods of use thereof|
    WO2016201168A1|2015-06-10|2016-12-15|Forum Pharmceuticals Inc.|Oxadiazine compounds and methods of use thereof|
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